抗癲癇藥物的分類、作用機制與不良反應

吳冬燕*朱國行**

（復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040）

摘 要抗癲癇藥物按作用機制可分為膜穩(wěn)定劑、減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物、提高γ-氨基丁酸能的藥物和其他4類。許多抗癲癇藥物的作用機制復雜，致使臨床中治療藥物的選擇及其不良反應均存在不確定性。有些抗癲癇藥物有肝酶誘導或抑制作用，故在多藥聯(lián)合治療或與其他藥物合并使用時的代謝速率發(fā)生改變。臨床上應注意抗癲癇藥物的非特異性不良反應，如困倦、頭暈等；也應注意各種抗癲癇藥物治療的比較嚴重的特異性不良反應，如拉莫三嗪可引起嚴重皮疹、卡馬西平會引起白細胞計數(shù)降低等。

關鍵詞癲癇 抗癲癇藥物 作用機制 不良反應

Classification, mechanism and adverse effects of antiepileptic drugs

WU Dongyan*, ZHU Guoxing**

(Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACTAccording to drug mechanism, antiepileptic drugs can be divided into four groups: membrane stabilization, reducing neurotransmitters release, increasing γ-aminobutyric acid mediated inhibition, and the others. Many antiepileptic drugs have more than one mechanism, leading to the uncertainty of drug selection and adverse effects. Some antiepileptic drugs are liver enzyme inducers or inhibitors, resulting in changes in the metabolism, when used in multiple treatment or in combination with other drugs. Antiepileptic drugs have not only non-specific side effects such as drowsiness and dizziness, but also a variety of specific serious adverse effects such as severe rashes caused by lamotrigine and leukopenia caused by carbamazepine.

KEY WORDSepilepsy; antiepileptic drugs; mechanism; adverse effects

抗癲癇藥物的化學結(jié)構(gòu)和作用機制各異，且人們對其臨床效用和作用機制之間的相互關系還不完全了解，有些作用機制相似的抗癲癇藥物的臨床效用卻存在著較大的差異。額外的作用機制雖可增強抗癲癇藥物的療效，但同時也可能增加不良反應。

1 作用機制與分類

依據(jù)作用機制，抗癲癇藥物可分為：①膜穩(wěn)定劑，如鈉、鉀通道阻滯劑；②減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物，如N/P/Q型鈣通道阻滯劑和突觸囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A）配體；③提高γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）介導的興奮性抑制的藥物，如GABA類似物；④其他，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體阻滯劑等。各種抗癲癇藥物的作用機制歸納見表1。

2 藥理學與藥代動力學

已發(fā)現(xiàn)有些抗癲癇藥物作用于目標通道或受體，如鈉、鉀通道或GABA受體復合體。這些通道或受體的基因變異會引起遺傳性癲癇，但與癲癇類型或治療首選的抗癲癇藥物之間并無直接關聯(lián)[9-10]。編碼鈉通道α亞單位的SCN1A基因的多態(tài)性與耐卡馬西平癲癇相關[11]。

年齡增長不影響抗癲癇藥物的吸收，但藥物的分布會有所改變且消除速率減慢[12]。通過對肝酶的誘導或抑制作用，許多抗癲癇藥物存在明顯的藥代動力學相互作用。遺傳因素也會影響抗癲癇藥物的藥代動力學以及不良反應的發(fā)生。對存在2種細胞色素P450（cytochrome P450, CYP）2C9酶等位基因的患者（白種人占10% ~ 20%、亞洲人和非洲人占1% ~ 5%），苯妥英的療效將降低20% ~ 40%[10]。人白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）基因與服用卡馬西平或苯妥英后出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征的風險相關[13-14]。因此，美國FDA推薦亞洲人服用卡馬西平和苯妥英前應先監(jiān)測HLA B*1502基因[15]?？拱d癇藥物的藥代動力學數(shù)據(jù)歸納見表2。

表1 抗癲癇藥物的作用機制[1-8]

3 臨床用藥時的注意事項

考慮到氨乙烯酸（可致視野缺失）和非氨酯（可致再生障礙性貧血）的安全性，只有在使用其他所有的抗癲癇藥物治療都失敗后才能在專家的監(jiān)督下謹慎使用這2種藥物治療難治性癲癇。

3.1 駕駛

各個國家的法律、法規(guī)各異。多數(shù)國家規(guī)定癲癇患者如要獲得駕照不得服用苯二氮?類抗癲癇藥物（困倦易誘發(fā)車禍）[24]。我國的有關法規(guī)更嚴，所有被診斷為癲癇的患者均不能獲得駕照。

3.2 皮疹及交叉反應性超敏反應

各種抗癲癇藥物治療均可能發(fā)生皮疹及交叉反應性超敏反應[25]。

1）先前使用抗癲癇藥物（尤其是苯妥英、苯巴比妥或奧卡西平）或三環(huán)類抗抑郁藥物后發(fā)生過皮疹的患者，他們使用卡馬西平治療的皮疹發(fā)生風險增加。因此，如果可能，這些患者應避免使用卡馬西平。

2）先前使用抗癲癇藥物（尤其是卡馬西平或苯巴比妥）后發(fā)生過皮疹的患者，他們使用苯妥英治療的皮疹發(fā)生風險增加。因此，如果可能，這些患者應避免使用苯妥英。

3）奧卡西平與卡馬西平治療有25% ~ 30%的過敏交叉反應風險。

4）對磺胺類藥物過敏患者應避免使用唑尼沙胺。

表2 抗癲癇藥物的藥代動力學數(shù)據(jù)[16-23]

5）兒童、先前使用抗癲癇藥物后發(fā)生過皮疹、快速加量或同時服用丙戊酸鈉都會增加拉莫三嗪治療的皮疹發(fā)生風險。

3.3 肝功能損害患者用藥

對肝功能損害患者，除加巴噴丁、普瑞巴林和氨乙烯酸外，藥廠均建議應謹慎使用其他所有抗癲癇藥物（從小劑量開始用藥，緩慢加量并謹慎監(jiān)測），尤其是左乙拉西坦（可能同時存在腎功能損害作用，嚴重肝功能損害患者宜半量使用）、拉考沙胺和奧卡西平（輕、中度肝功能損害患者仍使用常規(guī)劑量，重度肝功能損害患者如何使用還無依據(jù)）、苯妥英（監(jiān)測血藥濃度）、噻加賓（輕度肝功能損害患者減量用藥、重度肝功能損害患者避免使用）和唑尼沙胺（盡可能避免使用）。

盡管先前或現(xiàn)有的肝病會增加丙戊酸鈉和卡馬西平治療導致肝功能衰竭的風險，但并不影響肝臟對藥物的代謝，除非已肝衰竭[26]（此時使用需要謹慎監(jiān)測）。

3.4 腎功能損害患者用藥

對腎功能損害患者，除苯妥英和噻加賓外，藥廠均建議應謹慎使用其他所有抗癲癇藥物（從小劑量開始用藥，緩慢加量并謹慎監(jiān)測）。對拉考沙胺，如患者肌酐清除率＜30 ml/min，最大使用劑量為250 mg/d；如患者肌酐清除率≥30 ml/min，使用劑量不變。對加巴噴丁、左乙拉西坦和普瑞巴林，腎功能損害患者使用都需要作劑量調(diào)整。此外，有使用普瑞巴林后發(fā)生腎衰竭、停藥后回復的病例報告。

3.5 育齡期婦女用藥

對育齡期婦女，如要使用有肝酶誘導作用的拉莫三

嗪、卡馬西平等抗癲癇藥物，需仔細詢問口服避孕藥的使用情況?？紤]到抗癲癇藥物的致畸作用，懷孕前應避免使用丙戊酸鈉。苯二氮?類抗癲癇藥物和苯巴比妥有增加“軟盤嬰兒綜合征”的發(fā)生風險，臨分娩時應避免使用。

3.6 特定抗癲癇藥物的特定注意事項

1）卡馬西平治療可能導致房室傳導阻滯，拉考沙胺和奧卡西平治療可能導致完全阻滯。

2）卡馬西平治療有增加骨髓毒性的可能，處方前應詢問患者是否有骨髓抑制的病史。

3）奧卡西平和普瑞巴林治療可導致體液潴留，處方前須仔細詢問患者是否有心力衰竭的病史。

3.7 藥物相互作用

苯巴比妥、卡馬西平和苯妥英有肝酶誘導作用，藥物相互作用復雜。相反，加巴噴丁、左乙拉西坦和普瑞巴林幾乎沒有藥物相互作用。

4 不良反應

盡管不同抗癲癇藥物的化學結(jié)構(gòu)和作用機制不同，但有很多一致的不良反應。

抗癲癇藥物治療均可導致精神癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制反應，包括困倦、共濟失調(diào)、認知損害、激惹、復視和頭暈。苯巴比妥導致認知損害的發(fā)生率最高，程度也最嚴重，而新一代抗癲癇藥物和丙戊酸鈉較少導致認知障礙，且程度也較輕[19]?？拱d癇藥物治療會導致約1/500的用藥者產(chǎn)生自殺意向。

所有抗癲癇藥物治療均可導致人格改變、行為障礙和好斗，尤以左乙拉西坦最為常見（一些隨機、對照臨床試驗報告的發(fā)生率為≤15%）[27]。通過篩查既往好斗史并且小心、緩慢加量可以降低這種不良反應發(fā)生的風險，但有時候需要換用抗癲癇藥物。使用左乙拉西坦的兒童加用吡哆醛可以改善行為障礙[28]。

很多抗癲癇藥物治療可導致血液系統(tǒng)紊亂，其中大部分是無癥狀、也可能不需要停用該抗癲癇藥物的。非氨酯（已限制其使用）和卡馬西平（需要監(jiān)測骨髓抑制的癥狀和全血細胞計數(shù)）可能導致嚴重的血液系統(tǒng)紊亂（如再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥），對許多新一代的抗癲癇藥物也需注意這方面的問題。有肝酶誘導作用的抗癲癇藥物（如苯妥英）還可導致葉酸缺乏。

抗癲癇藥物治療導致生化指標（尤其是肝功能）紊亂也很常見，但通常無癥狀。許多抗癲癇藥物、尤其是非氨酯（已限制其使用）和卡馬西平（需監(jiān)測肝臟疾病和肝功能）治療可導致肝功能損害。新一代抗癲癇藥物治療的生化指標紊亂發(fā)生率未知。約1/3 000的丙戊酸鈉用藥者會發(fā)生胰腺炎[29]；使用新一代抗癲癇藥物的患者也可能發(fā)生胰腺炎（發(fā)生率未知）。丙戊酸鈉治療還可導致高氨血癥（肝功能可以正常），但除非出現(xiàn)嘔吐、共濟失調(diào)和困倦等癥狀，一般不需停藥。

拉莫三嗪、卡馬西平和奧卡西平治療可導致皮疹，危險因素包括先前使用抗癲癇藥物后發(fā)生過皮疹、起始劑量大和加量快（兒童患者聯(lián)合使用拉莫三嗪和丙戊酸鈉）。各種抗癲癇藥物治療都會導致發(fā)生嚴重皮疹如Stevens-Johnson綜合征等，但以使用拉莫三嗪后的發(fā)生率最高（對成人患者為1/1 000）。使用卡馬西平和苯妥英會使某些HLA基因型患者更易發(fā)生Stevens-Johnson綜合征。

有些抗癲癇藥物有特殊的不良反應，如托吡酯和唑尼沙胺治療可導致尿路結(jié)石，苯妥英治療可導致面容粗鄙、痤瘡、多毛和牙齦增生。

參考文獻

[1] Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs [J]. Epilepsia, 2005, 46(suppl 4): 31-37.

[2] Klitgaard H, Verdru P. Levetiracetam: the first SV2A ligand for the treatment of epilepsy [J]. Expert Opin Drug Discov, 2007, 2(11): 1537-1545.

[3] Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM. The role of peripheral T-type calcium channels in pain transmission [J]. Cell Calcium, 2006, 40(2): 197-203.

[4] Kochegarov AA. Pharmacological modulators of voltagegated calcium channels and their therapeutical application [J]. Cell Calcium, 2003, 33(3): 145-162.

[5] Shin HS. T-type Ca2+channels and absence epilepsy [J]. Cell Calcium, 2006, 40(2): 191-196.

[6] Loscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy [J]. CNS Drugs, 2002, 16(10): 669-694.

[7] Lee CH, Tsai TS, Liou HH. Gabapentin activates ROMK1 channels by a protein kinase A (PKA)-dependent mechanism [J]. Br J Pharmacol, 2008, 154(1): 216-225.

[8] Sheets PL, Heers C, Stoehr T, et al. Differential block of sensory neuronal voltage-gated sodium channels by lacosamide [(2R)-2-(acetylamino)-N-benzyl-3-methoxypropanamide], lidocaine, and carbamazepine [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2008, 326(1): 89-99.

[9] Mann MW, Pons G. Various pharmacogenetic aspects of antiepileptic drug therapy: a review [J]. CNS Drugs, 2007, 21(2): 143-164.

[10] Loscher W, Klotz U, Zimprich F, et al. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy [J]. Epilepsia, 2009, 50(1): 1-23.

[11] Abe T, Seo T, Ishitsu T, et al. Association between SCN1A polymorphism and carbamazepine-resistant epilepsy [J]. Br J Clin Pharmacol, 2008, 66(2): 304-307.

[12] Perucca E. Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at the extremes of age [J]. Clin Pharmacokinet, 2006, 45(4): 351-363.

[13] Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome [J]. Nature, 2004, 428(6982): 486.

[14] Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, et al. Carbamazepine and phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population [J]. Epilepsia, 2008, 49(12): 2087-2091.

[15] U.S. Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: dangerous or even fatal skin reactions — carbamazepine (marketed as Carbatrol, Equetro, Tegretol and generics). 2007 [EB/OL]. [2011-10-12]. http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfor mationforPatientsandProviders/ucm124718.htm.

[16] Perucca E. The clinical pharmacokinetics of the new antiepileptic drugs [J]. Epilepsia, 1999, 40(Suppl 9): S7-S13.

[17] Garnett WR. Clinical pharmacology of topiramate: a review [J]. Epilepsia, 2000, 41(Suppl 1): S61-S65.

[18] Anderson PO, Knoben JE, Troutman WG. Handbook of clinical drug data [M]. 10th Ed. New York, USA: McGraw Hill, 2002.

[19] Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience [J]. CNS Drugs, 2002, 16(10): 695-714.

[20] May TW, Korn-Merker E, Rambeck B. Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine [J]. Clin Pharmacokinet, 2003, 42(12): 1023-1042.

[21] Bang LM, Goa KL. Spotlight on oxcarbazepine in epilepsy [J]. CNS Drugs, 2004, 18(1): 57-61.

[22] Kwan P, Brodie MJ. Phenobarbital for the treatment of epilepsy in the 21st century: a critical review [J]. Epilepsia, 2004, 45(9): 1141-1149.

[23] Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam [J]. Clin Pharmacokinet, 2004, 43(11): 707-724.

[24] Twycross RG, Wilcock A. Hospice and palliative care formulary USA [M]. 2nd Ed. Nottingham, USA: Palliativedrugs.com Ltd., 2008: 493-496.

[25] Hirsch LJ, Arif H, Nahm EA. Cross-sensitivity of skin rashes with antiepileptic drug use [J]. Neurology, 2008, 71(19): 1527-1534.

[26] Ford-Dunn S. Managing patients with cancer and advanced liver disease [J]. Palliat Med, 2005, 19(7): 563-565.

[27] Dinkelacker V, Dietl T, Widman G, et al. Aggressive behavior of epilepsy patients in the course of levetiracetam add-on therapy: report of 33 mild to severe cases [J]. Epilepsy Behav, 2003, 4(5): 537-547.

[28] Major P, Greenberg E, Khan A, et al. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam-induced behavior side effects in children: preliminary results [J]. Epilepsy Behav, 2008, 13(3): 557-559.

[29] French JA. First-choice drug for newly diagnosed epilepsy [J]. Lancet, 2007, 369(9566): 970-971.

收稿日期：（2013-11-26）

通訊作者：**朱國行，教授，主要從事癲癇的臨床及基礎研究。E-mail: guoxingyj@hotmail.com

作者簡介：*吳冬燕，女，主治醫(yī)師，主要從事癲癇的臨床及基礎研究。E-mail: walkwinter@163.com

文章編號：1006-1533(2015)09-0003-05

文獻標識碼：C

中圖分類號：R971.6