左玉良，竇中嶺

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NMP22、CA19-9、CEA在膀胱癌中的表達(dá)及臨床意義

左玉良1，2，竇中嶺1

摘要：目的探討NMP22、CA19-9、CEA 3種腫瘤標(biāo)記物在膀胱癌中的表達(dá)及臨床意義。方法收集72例膀胱癌及10例非膀胱癌的組織標(biāo)本，應(yīng)用免疫組織化學(xué)測(cè)定NMP22、CA19-9、CEA的表達(dá)情況，分析3種腫瘤標(biāo)記物與膀胱癌病理分級(jí)、臨床分期之間的關(guān)系。結(jié)果NMP22、CA19-9、CEA在膀胱癌組織中的表達(dá)陽性率明顯高于非膀胱癌組織，NMP22的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)和腫瘤大小均呈正相關(guān)，與年齡呈負(fù)相關(guān)。CA19-9的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)及臨床分期均呈負(fù)相關(guān)。CEA的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)、臨床分期和腫瘤大小呈正相關(guān)。結(jié)論NMP22、CA19-9、CEA檢測(cè)是膀胱癌早期診斷及術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的重要手段，可以對(duì)膀胱癌的生物學(xué)特點(diǎn)作出判斷，為臨床治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供更為充足的證據(jù)。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；NMP22；CA19-9；CEA；免疫組織化學(xué)

作者單位：1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南洛陽 471000

2.河南科技大學(xué)附屬黃河醫(yī)院，河南三門峽 472000

在泌尿系統(tǒng)腫瘤當(dāng)中，膀胱癌的發(fā)病率高居首位，近年來膀胱癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。膀胱癌是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，保留膀胱的各種手術(shù)治療，約50%在2 a內(nèi)腫瘤可能復(fù)發(fā)，約10%～15%的復(fù)發(fā)腫瘤惡性程度有增加趨勢(shì)。因此，長期規(guī)律隨訪并早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)是膀胱腫瘤治療成功的關(guān)鍵之一。膀胱鏡檢查及活檢是膀胱癌的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但屬侵入性的檢查，經(jīng)濟(jì)成本較高，并有導(dǎo)致尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。核基質(zhì)蛋白22(nuclear matrix protein 22,NMP-22)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)腫瘤標(biāo)記物對(duì)膀胱癌的早期診斷、治療和預(yù)后判斷及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)起到積極作用。為探討NMP22、CA19-9及CEA在膀胱癌組織中的表達(dá)情況及其臨床意義，作者應(yīng)用免疫組化S-P法檢測(cè)上述3種腫瘤標(biāo)記物在72例膀胱癌及10例非膀胱癌組織中的表達(dá)情況，分析報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1資料收集72例膀胱癌病例及10例非膀胱癌病例，分為觀察組及對(duì)照組。觀察組患者男56例，女16例，年齡(62.5±8.6)歲；腫瘤單發(fā)54例，多發(fā)18例，瘤體直徑0.5～6.0 cm；72例膀胱癌中，初發(fā)膀胱癌43例，復(fù)發(fā)膀胱癌29例。對(duì)照組患者男7例，女3例，年齡(55.3±7.1)歲；其中9例為膀胱良性病變，1例為輸尿管癌病例。觀察組術(shù)前行泌尿系超聲、CT和膀胱鏡等檢查，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、膀胱部分切除或膀胱全切術(shù)治療，并獲取膀胱癌組織標(biāo)本。對(duì)照組經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)及膀胱鏡檢查獲取膀胱良性病變組織標(biāo)本，正常膀胱組織標(biāo)本由輸尿管癌病例行輸尿管根治術(shù)中獲取。72例觀察組均為膀胱尿路上皮癌，其中低分級(jí)35例，高分級(jí)37例；臨床分期：T1N0M0期34例，T2N0M0期25例，T3N0M0期13例。對(duì)照組9例為慢性膀胱炎，1例為正常膀胱組織。

1.2方法所有組織標(biāo)本均采用免疫組化S-P法進(jìn)行免疫染色(CEA免疫染色不需高壓熱修復(fù))。使用NMP22免疫組化試劑盒(上海安研商貿(mào)有限公司)，CA19-9及CEA免疫組化試劑盒(河南賽諾特生物技術(shù)有限公司)。

1.3NMP22免疫染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色著色或棕黃色顆粒為染色陽性，NMP22免疫染色細(xì)胞百分比低于10%或未見染色定為陰性，而染色范圍超過10%為陽性。CA19-9免疫染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色著色或棕黃色顆粒為染色陽性，因CA19-9在正常尿路上皮細(xì)胞的胞質(zhì)和細(xì)胞表面亦有表達(dá)，故CA19-9免疫染色細(xì)胞百分比低于10%或未見染色定為陰性，而染色范圍超過10%為陽性。CEA免疫染色結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：CEA在正常膀胱黏膜中為陰性，故細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色著色或棕黃色顆粒定為陽性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1NMP22、CA19-9和CEA表達(dá)情況NMP22、CA19-9、CEA在10例對(duì)照組均為陰性表達(dá)，而在72例膀胱癌組織中均有表達(dá)，3種腫瘤標(biāo)記物兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NMP22在72例膀胱癌細(xì)胞核中陽性表達(dá)47.2%(34/72)，在低分級(jí)和高分級(jí)膀胱癌中陽性表達(dá)為34.3%(12/35)和59.5%(22/37)，在T1、T2和T3期膀胱癌中陽性表達(dá)分別為50.0%(17/34)、40.0%(10/25)和53.8%(7/13)，見圖1～2。

CA19-9陽性表達(dá)為73.6%(53/72)，在膀胱癌癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜呈陽性染色，見圖3；在低分級(jí)和高分級(jí)膀胱癌中陽性表達(dá)85.7%(30/35)和62.2%(23/37)，在T1、T2和T3期膀胱癌中陽性表達(dá)97.0%(33/34)、64.0%(16/25)和30.8(4/13)。

CEA在72例膀胱癌組織中陽性表達(dá)65.3%(47/72)，在膀胱癌癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜陽性染色，見圖4；低分級(jí)和高分級(jí)膀胱癌中陽性表達(dá)40.0%(14/35)和89.2%(33/37)，在T1、T2和T3期膀胱癌中陽性表達(dá)50.0%(17/34)、72.0%(18/25)和92.3%(12/13)。

圖1　NMP22在T1期膀胱癌的表達(dá)(SP,×200)

圖2　NMP22在T2期膀胱癌的表達(dá)(SP,×200)

圖3　CA19-9在T3期的膀胱癌表達(dá)(SP,×200)

圖4　CEA在T3期的表達(dá)膀胱癌(SP,×200)

2.2NMP22、CA19-9和CEA表達(dá)與年齡NMP22的表達(dá)與膀胱癌患者的年齡呈負(fù)相關(guān)，而CA19-9與CEA的表達(dá)與患者年齡無相關(guān)性，見表1。

表1　NMP22、CA19-9和CEA與年齡　例(%)

2.3NMP22、CA19-9和CEA與腫瘤大小NMP22陽性表達(dá)比隨膀胱腫瘤瘤體的增大而升高，3組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示NMP22在膀胱癌中的表達(dá)與腫瘤大小呈正相關(guān)。CA19-9在膀胱癌中的表達(dá)與腫瘤大小無相關(guān)性 (P>0.75) 。CEA的陽性表達(dá)比隨膀胱腫瘤瘤體的增大而升高，3組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示CEA在膀胱癌中的表達(dá)與腫瘤大小呈正相關(guān)，見表2。

表2　NMP22、CA19-9和CEA與腫瘤大小　　例(%)

2.4NMP22、CA19-9和CEA在初發(fā)和復(fù)發(fā)膀胱癌中的表達(dá)NMP22、CA19-9和CEA在復(fù)發(fā)膀胱癌中的表達(dá)陽性比例均高于初發(fā)膀胱癌，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而NMP22、CA19-9和CEA在復(fù)發(fā)膀胱癌中的聯(lián)合表達(dá)陽性率高于初發(fā)膀胱癌，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　3種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合表達(dá)陽性與膀胱癌　例(%)

2.5NMP22、CA19-9和CEA與膀胱癌病理分級(jí)及TNM分期NMP22在高分級(jí)膀胱癌中表達(dá)陽性率高于低分級(jí) (P<0.05)，提示NMP22與膀胱癌的病理分級(jí)呈正相關(guān)，但NMP22與膀胱癌的臨床分期無相關(guān)性(P>0.5)。CA19-9在低分級(jí)和表淺性膀胱癌中的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)和臨床分期均呈負(fù)相關(guān)(P<0.025，P<0.005)。而與CA19-9表達(dá)相反，CEA表達(dá)在高分級(jí)及浸潤性膀胱癌中的表達(dá)陽性率均高于低分級(jí)和表淺性膀胱癌(P<0.005，P<0.025)，CEA與膀胱癌的病理分級(jí)及臨床分期均呈正相關(guān)。

3討論

NMP22是核基質(zhì)蛋白的一種，為核有絲分裂器蛋白的一個(gè)亞單位，對(duì)DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、RNA的合成和剪接、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)均起著重要作用[5-6]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，核內(nèi)遺傳物質(zhì)在有絲分裂末期分配極度異常，核有絲分裂器蛋白合成激增。Lokeshwar等研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者細(xì)胞中核基質(zhì)蛋白濃度為正常細(xì)胞的25倍，本組NMP22在非膀胱癌膀胱組織中表達(dá)呈陰性，而在膀胱癌組織中表達(dá)呈陽性，尤其在高分級(jí)膀胱癌中表達(dá)較高，可能與高分級(jí)膀胱癌細(xì)胞增殖分裂更活躍，核內(nèi)NMP22濃度升高更明顯有關(guān)。

同時(shí)，NMP22表達(dá)陽性率隨膀胱腫瘤瘤體的增大而升高，提示NMP22在膀胱癌中的表達(dá)與腫瘤大小呈正相關(guān)。NMP22在細(xì)胞凋亡后，由細(xì)胞核釋出，以可溶性復(fù)合物或片段的形式存在于尿中，膀胱癌患者尿NMP22濃度水平為非癌對(duì)照組的20～80倍。NMP22在膀胱癌的早期篩查、診斷和監(jiān)測(cè)中特異性、靈敏度較高，Kehinde等報(bào)道在新確診的膀胱癌患者中，尿細(xì)胞學(xué)和NMP22檢測(cè)的敏感性分別為28%和88%，在復(fù)發(fā)膀胱癌中，它們的敏感性分別為33%和57%，NMP22可以作為已確診和可疑膀胱癌患者的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。Gutierrez等[10]認(rèn)為6 U·mL-1為尿NMP22檢測(cè)的理想臨界值，尿NMP22檢測(cè)雖然不能代替膀胱鏡檢查，但其高敏感性可以調(diào)整復(fù)查膀胱鏡的間隔時(shí)間。Jamshidian等[11]以10.1 U·mL-1為尿NMP22診斷膀胱癌參考值，可以評(píng)估膀胱癌的分級(jí)及分期。Stampfer等[12]也報(bào)道了膀胱癌GⅠ和GⅡ、GⅠ和GⅢ之間尿NMP22水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且，在膀胱癌術(shù)后的監(jiān)測(cè)及隨訪中，何朝宏等[13]認(rèn)為尿NMP22水平>6 U·mL-1者應(yīng)及時(shí)行膀胱鏡檢查，避免漏診，而尿NMP22水平<6 U· mL-1者可推遲膀胱鏡檢查時(shí)間。本研究中NMP22在膀胱癌的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)呈正相關(guān)，提示NMP22的表達(dá)可能與膀胱癌細(xì)胞增殖分裂程度有關(guān)。

CA19-9是一種細(xì)胞膜上的糖蛋白，主要用于消化道腫瘤的診斷、療效判斷及隨訪。近年來，研究發(fā)現(xiàn)CA19-9的檢測(cè)可能對(duì)膀胱腫瘤生物學(xué)特性的監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷起一定的作用[14-16]。在本研究中CA19-9在膀胱癌中的表達(dá)呈陽性，陽性率為73.6%，其中在低分級(jí)和高分級(jí)膀胱癌中的表達(dá)陽性率分別為85.7%和62.2%，在T1、T2及T3期膀胱癌中的表達(dá)陽性率分別為97.0%、64.0%和30.8%，提示CA19-9在表淺性、低分級(jí)的膀胱癌中表達(dá)率較高。 研究發(fā)現(xiàn)血清或尿CA19-9水平的升高表明膀胱癌預(yù)后差，血清CA19-9水平改變可反映膀胱癌的進(jìn)展或緩解[17]。田溪泉等[18]研究發(fā)現(xiàn)CA19-9水平的升高與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后密切相關(guān)。Pall等[19]發(fā)現(xiàn)浸潤性膀胱癌患者的血清CA19-9水平較表淺膀胱癌患者高，且隨著浸潤深度的增加，血清CA19-9水平逐漸升高，同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者的血清CA19-9水平較未轉(zhuǎn)移膀胱癌患者高。因此，血清CA19-9可以作為一種預(yù)后指標(biāo)，在評(píng)價(jià)治療效果和監(jiān)測(cè)膀胱癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中起到重要的作用。本研究中CA19-9在低分級(jí)和表淺性膀胱癌中的表達(dá)陽性率明顯高于高分級(jí)和浸潤性膀胱癌，其在膀胱癌中的表達(dá)與膀胱癌的病理分級(jí)和臨床分期均呈負(fù)相關(guān)，而在田溪泉和Pall報(bào)道中，浸潤性及晚期膀胱癌患者血清CA19-9水平較表淺性膀胱癌患者高，可能與此期膀胱癌組織生長、浸潤致組織細(xì)胞壞死、崩解使細(xì)胞內(nèi)CA 19-9釋放和吸收入血有關(guān)[18-19]。

CEA是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性跨膜糖蛋白，也是一種廣譜腫瘤標(biāo)記物。當(dāng)尿CEA以30 ng·mL-1為檢測(cè)參考值，膀胱癌患者尿中CEA含量升高程度與臨床分期、腫瘤大小、侵犯方式等有關(guān)，腫瘤復(fù)發(fā)患者尿CEA水平升高更明顯，經(jīng)過有效治療后，尿中CEA水平明顯下降[20]。Zimmerman等[21]研究發(fā)現(xiàn)從T1期到T3期的膀胱癌患者，尿CEA的平均水平逐步升高，經(jīng)過治療后的患者尿CEA平均水平顯著低于治療前，初始治療后半年內(nèi)復(fù)發(fā)患者的尿CEA平均水平高于同期治療未復(fù)發(fā)的患者。同樣血CEA也可以作為一種腫瘤標(biāo)記物被應(yīng)用于膀胱癌的診斷和監(jiān)測(cè)[22-25]，血清CEA水平和膀胱癌的分級(jí)呈正相關(guān)，CEA水平升高的患者，往往有較差的腫瘤預(yù)后，部分膀胱癌病人經(jīng)過新輔助化療后，CEA水平可下降或恢復(fù)正常。同樣在本研究中，CEA在膀胱癌中的表達(dá)與腫瘤大小、膀胱癌的病理分級(jí)和臨床分期均呈正相關(guān)，其在不同分期膀胱癌中的表達(dá)與上述報(bào)道中膀胱癌患者尿及血清中CEA水平的檢測(cè)情況相符合，提示CEA的檢測(cè)在膀胱癌的診斷、治療和監(jiān)測(cè)中具有重要的意義。

綜上所述，NMP22、CA19-9及CEA這3種腫瘤標(biāo)記物與膀胱癌的病理分級(jí)或臨床分期均有關(guān)聯(lián)，提示NMP22、CA19-9及CEA的檢測(cè)可作為膀胱癌早期診斷、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷的重要監(jiān)測(cè)手段，它們作為輔助因子與影像學(xué)資料、病理檢查等臨床資料相結(jié)合，可以對(duì)膀胱癌的生物學(xué)特點(diǎn)作出更加精確的判斷，為臨床治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供了更為充足的證據(jù)。

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Clinical Significance on Expression of NMP22, CA19-9 and

CEA in Bladder Cancer

ZUO Yu-liang,DOU Zhong-ling

(First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance on expression of NMP22, CA19-9 and CEA in bladder cancer.MethodsCollected 72 cases of bladder cancer and 10 cases of non-bladder cancer, using immunohistochemistry to detect the expression of NMP22, CA19-9 and CEA in bladder cancer and non-bladder cancer tissues, it was analyzed the relationship between their expression in bladder cancer and pathology classification and clinical stage. ResultsNMP22, CA19-9 and CEA expression in bladder cancer tissues were significantly higher than that of non-bladder cancer. NMP22 expression in bladder cancer tissue was positively correlated with pathology classification and tumor size, but no correlation with clinical stage.NMP22 expression in bladder cancer was negatively correlated with age. CA19-9 expression in bladder cancer tissue was negatively correlated with pathology classification and clinical stage. CEA expression in bladder cancer tissues was positively correlated with pathology classification, clinical stage, and tumor size. ConclusionThe delection of NMP22, CA19-9 and CEA, have important role of early diagnosis and monitoring of postoperative recurrence in bladder cancer, it can make more accurate judgement on the biological characteristics of bladder cancer, and provide more sufficient evidence for choice of clinical treatment and prognosis judgement.

Key words:bladder cancer；NMP22；CA19-9；CEA；immunohistochemistry

作者簡介：左玉良(1979-)，男，河南正陽人，主治醫(yī)師，從事泌尿外科腫瘤診療工作。

收稿日期：2015-08-17

中圖分類號(hào)：R737.14,R446.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1672-688X(2015)04-0252-05