袁夢瑋，屈云

近年來透皮給藥系統(tǒng)以其無需針刺、避免了胃腸道反應、提高了生物利用度等優(yōu)勢被廣泛研究。而為了保證鎮(zhèn)痛治療的持續(xù)性和有效性，出現(xiàn)了采用透皮給藥系統(tǒng)促進止痛藥物經(jīng)皮吸收的新型方法。本文對直流電離子導入技術和超聲透皮給藥技術促進鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收展開論述，探討這些技術的安全性和有效性，以及影響藥物滲透吸收的因素。 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛常以口服非甾體類抗炎藥、局部外用藥物或者靜脈滴注鎮(zhèn)痛藥物為主，但分別面臨胃腸道反應、鎮(zhèn)痛效果有限以及鎮(zhèn)痛效果不持續(xù)等問題。透皮給藥系統(tǒng)(transdermal drugdelivery system, TDDS)是指藥物以一定的速率通過皮膚,經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)而產(chǎn)生療效的一類給藥系統(tǒng)。與口服給藥相比，透皮給藥系統(tǒng)由于避免了胃腸道反應和肝臟的首過效應，從而取得了技術上卓越的進步[1]。目前主要是直流電離子導入技術和超聲透皮給藥技術用于鎮(zhèn)痛藥物透皮吸收[2]。直流電離子導入技術通過低密度電流轉運帶電離子促進藥物滲透，其優(yōu)勢是可以調節(jié)電流控制藥物導入速率[3]。超聲透皮給藥技術通過誘導脂質雙分子層結構紊亂促進藥物經(jīng)皮滲透[4]，其優(yōu)勢是適用范圍廣泛，帶電離子、非離子化合物、大分子或小分子藥物均可被透入皮膚?，F(xiàn)就兩者在臨床中的鎮(zhèn)痛效果、安全性等方面展開論述。

1 直流電離子導入

直流電離子導入是一種利用低密度電流轉運帶電離子的技術[2]。直流電離子的優(yōu)勢在于可以隨著電流的變化控制藥物導入的速率，利于患者自行選擇鎮(zhèn)痛藥物釋放的時間和劑量[3]。直流電離子導入的鎮(zhèn)痛藥物常使用麻醉藥或者抗炎止痛藥，現(xiàn)分別論述。

1.1 麻醉藥物導入 作為新興的麻醉藥導入技術，直流電離子導入能夠保證充分的止痛效果。據(jù)報道，直流電離子導入芬太尼與經(jīng)靜脈注射途徑給藥的藥代動力學類似[5]。并且直流電離子導入麻醉藥的止痛效果更加充分和持續(xù)。止痛劑導入中斷常造成不充分的術后鎮(zhèn)痛。Panchal等[6]發(fā)現(xiàn)，與接受靜脈注射嗎啡的患者相比，接受直流電離子導入的患者，總的止痛中斷間隔時間相對較短，且解決系統(tǒng)相關不良事件所需的時間也較少。 提示直流電離子導入芬太尼可以為患者提供更加持續(xù)的鎮(zhèn)痛治療。直流電離子導入麻醉藥物不僅鎮(zhèn)痛效果顯著，也是安全且可耐受的。Viscusi等[5]通過對3個臨床試驗的合并數(shù)據(jù)進行分析。這些試驗比較直流電離子導入芬太尼和靜脈滴注嗎啡兩種鎮(zhèn)痛方法的有效性和安全性。在各年齡亞群、手術類型亞群和身體指數(shù)亞群中，直流電離子導入芬太尼和自控式靜脈滴注嗎啡療效相當?shù)臈l件下，兩組間脫落率和不良事件發(fā)生率相似。提示直流電離子導入芬太尼在術后疼痛管理中安全且有效。Mattia等[7]在同樣的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)不論性別、麻醉狀態(tài)和麻醉方式，大多數(shù)手術類型中直流電離子透皮導入芬太尼與自控式嗎啡靜脈滴注的具有相當?shù)寞熜У陌踩?。Minkowitz等[8]就4個臨床試驗中關于患者安全方面的合并數(shù)據(jù)進行分析?？偣?288個患者中，有356個老年患者(>65歲)在術后接受直流電離子導入芬太尼鎮(zhèn)痛。期間最常見的不良事件包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、貧血、皮膚瘙癢和高血壓。相對于65歲的患者，老年患者的不良事件發(fā)生率較低。應用直流電離子導入芬太尼后，局部反應的發(fā)生率為18.6%，這些局部反應普遍是輕中度的，還沒有病例報告報道臨床相關的呼吸衰竭發(fā)生。這些結果說明直流電離子導入芬太尼是安全的鎮(zhèn)痛技術，每個年齡亞群的患者對其都可耐受。為了提高直流電離子導入麻醉藥物的效率，還有多種方法促進麻醉藥物吸收和滲透。通過直流電離子導入利多卡因后，很少能測量到腓腸肌下深度5mm的利多卡因。于是提出假設，可能是由于化合物中缺乏腎上腺素。因為腎上腺素作為一種血管收縮劑能夠使藥物穿過毛細血管到達深部組織。通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)利多卡因中添加腎上腺素后經(jīng)直流電離子導入就能使藥物達到腓腸肌組織深部5mm處[9]。直流電離子導入的優(yōu)勢不僅體現(xiàn)在療效方面。在有限的治療時間內，直流電離子導入芬太尼能夠使分步成本效益最小化，是一種成本效益較高的方法[10]。 患者、護理人員和理療師對直流電透皮芬太尼整體便捷性的有利報道要比自控式靜脈滴注嗎啡更多[11]。

1.2 抗炎止痛藥導入 直流電離子導入非甾體類藥物常用于緩解軟組織炎癥或損傷引起的疼痛。其中水楊酸制劑因其脂溶性較小，易在直流電離子作用下由皮膚導入皮下靜脈[12]。提示水楊酸制劑更適合應用在臨床治療。但為了進一步明確直流電離子導入水楊酸在治療軟組織疾病中的臨床療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)康復治療。Costa等[13]對一個15歲患有慢性足底筋膜炎的女性足球運動員進行病案分析，讓她接受了直流電離子導入水楊酸的治療以及康復治療、超聲、繃帶包扎等常規(guī)治療，并且在6周后恢復全部活動。在隨后2個月的隨訪中并未發(fā)現(xiàn)之前的癥狀有所反復。提示直流電離子導入能夠促進軟組織恢復的速度。并且直流電離子導入水楊酸還可以有效緩解肌肉痛，通過對患有斜方肌筋膜炎的患者進行臨床研究發(fā)現(xiàn)，不論是常規(guī)的物理治療或是在此基礎上聯(lián)合直流電離子導入的治療都能減緩疼痛、提高肌肉活動，但接受了聯(lián)合治療的患者比單純接受物理治療的患者疼痛閾值增高的更明顯。 對運動引起的急性軟組織損傷，直流電離子導入水楊酸能夠緩解疼痛，降低水腫程度，較單獨傳統(tǒng)物理治療更快速地恢復功能活動[14]。直流電離子導入水楊酸藥物可治療多種軟組織疼痛并促進功能恢復，但隨機對照的臨床試驗較少，多為個案分析，還需要樣本含量較大的臨床試驗進行驗證。

綜上所述，直流電離子導入麻醉藥或非甾體類抗炎藥可在保證安全的基礎上提供更顯著的鎮(zhèn)痛效果，且經(jīng)成本效益高，患者滿意度高。直流電離子可作為新興鎮(zhèn)痛技術應用于臨床中。

2 超聲透皮給藥

超聲透皮給藥技術利用超聲的空化作用，使氣泡形成振動破裂，誘導角質層脂質雙分子層的紊亂，從而促進藥物滲透[4]。當物理治療師發(fā)現(xiàn)利用超聲探頭將抗炎鎮(zhèn)痛藥物按摩入皮膚可提高療效時，超聲作為提高皮膚滲透性方法被廣泛承認[15]。常采用的頻率范圍是20～16MHz，聲強為14W/cm2[16-17]。

2.1 超聲透皮給藥的臨床應用 與僅利用熱效應鎮(zhèn)痛的傳統(tǒng)超聲相比，超聲促進藥物經(jīng)皮滲透療效更加顯著。通過雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，對超聲經(jīng)皮透入吲哚美辛緩解顳下頜關節(jié)疼痛的作用效果進行研究。患有顳下頜關節(jié)痛的受試者接受患處15min的超聲按摩(頻率1.0MHz，超聲密度0.8～1.5W/cm2的持續(xù)輸出)。試驗組經(jīng)皮透入濃度為1%的吲哚美辛乳膏，而對照組僅以安慰劑乳膏作為導電介質。結果發(fā)現(xiàn)試驗組治療后視覺模擬評分(visual analogue scales，VAS)顯著降低，壓痛閾值(pressure pain threshold，PPT)顯著增高，而對照組沒有出現(xiàn)上述結果[18]。提示超聲經(jīng)皮透入吲哚美辛對緩解顳下頜關節(jié)疼痛有顯著的止痛效果。但超聲的促滲能力在實際臨床應用中是否優(yōu)于被動滲透(藥物直接涂抹于患處外用，沒有促滲技術的應用)還需要進一步驗證。Kim等[19]為明確超聲的促滲效果，于急診科對5～10歲的兒童進行隨機對照臨床試驗，這些患兒在進行靜脈滴注之前接受超聲經(jīng)皮透入5%的利多卡因和5%丙胺卡因基鹽(eutectic mixture of local anesthetics, EMLA)或偽透入EMLA。結果發(fā)現(xiàn)，接受超聲經(jīng)皮給藥的患兒，因靜脈注射所致疼痛的程度明顯低于接受超聲偽透入的患兒。提示超聲經(jīng)皮透入EMLA可有效緩解疼痛并提高患者滿意度。Stowell等[20]也發(fā)現(xiàn)，采用超聲經(jīng)皮透入麻醉藥可有效緩解全血獻血時因靜脈切開術所致的疼痛；提示在成人靜脈切開術中，超聲經(jīng)皮透入麻醉藥能夠有效鎮(zhèn)痛。超聲透皮給藥技術常將非甾體類抗炎藥物用于鎮(zhèn)痛治療，如雙氯酚酸鈉用于緩解關節(jié)痛或和腕管綜合征[21-22]；布洛芬用于治療膝關節(jié)等疾病的疼痛和炎癥[21]；酮洛芬用于治療膝關節(jié)和顳下頜關節(jié)的疼痛[23]；酮洛酸用于術后鎮(zhèn)痛及抗炎[24]；尼美舒利用于緩解急性疼痛，如骨性關節(jié)炎等[25]。

2.2 超聲藥物透入的安全性 在一定的頻率和聲強范圍內，超聲透皮給藥治療是安全且可耐受的。Annabel等[26]進行了雙盲的隨機對照試驗，觀察頻率為36kHz的脈沖超聲在5min內強度由1.57W/cm2至3.50W/cm2變化時人體的反應。結果發(fā)現(xiàn)，在所有的受試者中，沒有出現(xiàn)明顯的疼痛，超聲組的受試者治療即刻出現(xiàn)皮疹，但1天后僅有3例皮疹沒有消退。最常見的不良反應是耳鳴。并未發(fā)現(xiàn)皮膚溫度和厚度有明顯的增加。超聲作用后即刻就出現(xiàn)了皮膚電容增加，與超聲強度無關。提示人體可以耐受治療性超聲的應用。

2.3 超聲透皮給藥的新進展 為了進一步提高超聲藥物透皮給藥技術促進皮膚滲透性的效果， Ebrahimi等[27]比較不同模式的超聲經(jīng)皮透入利多卡因的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)脈沖式超聲經(jīng)皮透入利多卡因的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于連續(xù)式超聲的作用。提示脈沖式超聲的機械性能有利于超聲的促滲作用。Schoellhammer等[28]提出假設，同時應用兩種差異較大的超聲頻率(20kHz和3MHz)可以提高超聲的作用效果。通過經(jīng)豬皮透入葡萄糖和胰島素試驗發(fā)現(xiàn)，與單獨接受低頻超聲作用相比，豬皮標本在經(jīng)過2～6min的雙頻超聲作用后，局部透皮面積更大。最大的局部透皮面積超過了治療區(qū)面積的27%。提示雙頻超聲是一種新型且可行的方法，能減少超聲作用時間、減少超聲作用后藥物透皮吸收的延長時間，并提高皮膚整體的滲透性。為了進一步對雙頻超聲透皮給藥技術的適用范圍和安全性進行研究，Schoellhammer[29]將這一停留在離體試驗的治療應用于體內試驗中。雙頻超聲采用20kHz和1MHz的波長同時作用于皮膚。在同時減少必要治療時間的條件下，無論是離體試驗或體內試驗，與單獨應用20kHz的超聲治療相比，雙頻超聲都顯著提高了局部導入?yún)^(qū)域的面積和皮膚滲透性，并且皮膚破壞程度與20kHz超聲作用相當。而頻率為20kHz的超聲是被美國食品藥物管理局所批準的治療模式以往關于雙頻超聲促進藥物經(jīng)皮滲透的研究為進一步提高療效提供契機，但其效果還需要通過臨床試驗加以驗證。

綜上所述，超聲透皮給藥技術的鎮(zhèn)痛作用顯著，安全且可耐受。通過優(yōu)化超聲參數(shù)還可以進一步完善其促滲效果。

3 小結

透皮給藥系統(tǒng)以其無需針刺、便捷等優(yōu)勢在鎮(zhèn)痛治療中的作用越來越重要。不同的透皮給藥技術，以其不同的作用機理促進鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收。這些有效且安全的止痛技術，為臨床上術后鎮(zhèn)痛和慢性軟組織鎮(zhèn)痛提供了有利的選擇和前景。直流電離子導入最大的優(yōu)點是調節(jié)電流變化控制藥物導入量的速率。但直流電不能將其效應控制在角質層范圍內，如果電流過大就會造成皮膚刺激和疼痛[30]。直流電離子導入技術因安全性限制了電流對導入速率的進一步提高。并且直流電離子導入技術促進藥物滲透的原理是利用低密度電流轉運帶電離子的技術[2]，僅能促進離子化合物的經(jīng)皮導入。直流電離子導入技術并非通過改變皮膚屬性促進藥物滲透，所以大分子藥物很難透入皮膚。為了提高直流電離子促滲能力，常將其與其它促滲技術相結合[31]。超聲透皮給藥技術主要是通過空化作用，誘導角質層中脂質雙分子層結構紊亂，最終提高皮膚滲透性[4]。超聲透皮給藥通過改變皮膚屬性促進藥物滲透，這有利于提高藥物滲透的效率，適合大分子藥物滲透入皮膚，但就安全性的考量還需要控制和優(yōu)化頻率和聲強。在促進鎮(zhèn)痛藥物經(jīng)皮吸收方面，直流電離子導入和超聲透皮給藥是主要的兩種技術，兩者具有各自的優(yōu)勢和不足，都存在提高促滲能力和安全性之間的矛盾。未來還需要進一步優(yōu)化兩者技術參數(shù)，或者通過嘗試不同技術相結合提高促滲效果。

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