儲 新，王 虎，邵 慧，楊永曜*

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550000；2．貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550000；3．貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550000）

熬上易損斑塊形成及破裂的研究進(jìn)展

儲 新1，王 虎2，邵 慧3，楊永曜2*

（1．貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550000；2．貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550000；3．貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550000）

動脈粥樣硬化易損斑塊的形成是一個復(fù)雜而又緩慢的病理過程，是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，而易損斑塊的破裂及血栓的形成是導(dǎo)致急性冠脈綜合征的重要因素。隨著易損斑塊概念的提出及認(rèn)識的逐漸深入，越來越多的學(xué)者認(rèn)為了解易損斑塊的形成機(jī)制對心血管事件預(yù)防的起著重要的指導(dǎo)作用。本篇文章旨在對易損斑塊的形成機(jī)制進(jìn)行綜述。

動脈粥樣硬化 易損斑塊 機(jī)制

當(dāng)前，隨著醫(yī)療技術(shù)以及生活水平不斷的提高，人們的壽命逐漸延長。對于影響人們健康的疾病而言，心血管疾病已成為頭號死因。易損斑塊的主要特點(diǎn)在于不穩(wěn)定性、易于破裂、易于形成血栓從而造成心血管事件。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2012年全球1750萬人死于心血管疾病，這在總體死亡數(shù)據(jù)中31%的比例，并且這些死者中，估計(jì)740萬人死于冠心病。尸檢及血管內(nèi)超聲研究提示在很多的無癥狀的個體中甚至在他們的生命早期即存在冠狀動脈和頸動脈的病變。故對易損斑塊的形成機(jī)制進(jìn)行研究對心血管事件的預(yù)防有著重要的意義。

通常情況下易損斑塊好發(fā)于大動脈及中等動脈，尤其是冠狀動脈，正常動脈血管壁主要由內(nèi)、中、外膜組成。其中內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成了與血液接觸的接觸面，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)擁有著極其重要的地位，健康的血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅可以抑制血小板和凝血系統(tǒng)，還可以促進(jìn)纖維蛋白溶解來調(diào)節(jié)止血系統(tǒng)的功能，但往往內(nèi)皮細(xì)胞在動脈疾病中其功能常常出現(xiàn)失衡。

1 脂質(zhì)異常與動脈粥樣硬化易損斑塊

從20世紀(jì)初，德國化學(xué)家“類膽固醇之父” Adolf windaus發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中含有大量膽固醇沉積，并猜測膽固醇的提高可能會對動脈粥樣硬化斑塊的形成起到促進(jìn)的作用，到1987年第一個他汀藥物洛伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)上市，并被證實(shí)他汀類的藥物可以對膽固醇的形成起到抑制作用，能夠降低其水平，隨后一系列的里程碑血脂干預(yù)試驗(yàn)，均有力的證實(shí)血液中的脂質(zhì)和脂蛋白脂質(zhì)是普通人群尤其是冠心病最強(qiáng)烈、證據(jù)最多的動脈硬化危險因素之一。并且包括目前新型動脈粥樣硬化動物模型的建立，如載脂蛋白E基因缺陷小鼠、低密度脂蛋白受體基因缺陷小鼠，機(jī)械損傷動脈內(nèi)皮細(xì)胞如球囊損傷法[1]都是聯(lián)合高脂飲食建立起來的。近些年研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白在血液中的含量與動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，并且低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成氧化型低密度脂蛋白，產(chǎn)生的致動脈粥樣硬化作用會更明顯[2]，其形成的機(jī)制為巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白，并形成泡沫細(xì)胞，部分泡沫細(xì)胞死亡后，將脂質(zhì)和含膽固醇的細(xì)胞釋放出來，從而形成核心壞死區(qū)域。另一方面，巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、核轉(zhuǎn)錄因子KB、缺氧誘導(dǎo)因子1α和增強(qiáng)的活性氧簇產(chǎn)物，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增生[3]。如當(dāng)血壓增高，血管功能紊亂，收縮痙攣時，血流剪切力增加，就有可能造成易損斑塊破裂，斑塊內(nèi)容物被沖刷入血管腔，成為血栓，堵塞在血管遠(yuǎn)端，造成支配的組織血供銳減或中斷，誘發(fā)急性心血管事件。

2 炎癥反應(yīng)在易損斑塊中的作用

動脈粥樣硬化是一個損傷和抗損傷的慢性炎癥過程，并且在過去幾十年，基礎(chǔ)及臨床的相關(guān)研究數(shù)據(jù)均證實(shí)炎癥對易損斑塊的發(fā)生發(fā)展起著基礎(chǔ)性的作用，在整個過程的早期，集中在動脈壁上的泡沫細(xì)胞不單要承擔(dān)脂質(zhì)的儲存庫作用，同時在已進(jìn)展形成的動脈粥樣硬化部位，這些細(xì)胞也是促炎介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子及各種花生四烯酸及脂質(zhì)的主要來源。在動脈粥樣硬化易損斑塊中，吞噬細(xì)胞還可產(chǎn)生大量氧化劑，如超氧陰離子，可氧化低密度脂蛋白。這些炎癥介質(zhì)總體效應(yīng)是促進(jìn)斑塊中的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)了斑塊的形成、破裂[4]。

3 斑塊內(nèi)新生血管形成

通常情況下，血管管腔里面的氧氣利用彌散輸送到血管壁。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)開始增加，氧氣靠彌散作用為血管壁提供的氧氣無法滿足需求。血管壁為維持一定氧含量，產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞向斑塊內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)新生的血管形成，以求來消除氧氣出現(xiàn)的供需逆差。來源于血管外膜的新生血管逐漸長入斑塊內(nèi)，這些血管與正常血管進(jìn)行對比，有著結(jié)構(gòu)不完整，內(nèi)皮之間連接不緊密及缺少相應(yīng)的周細(xì)胞和基膜的包繞的特點(diǎn)，故通透性較高，易引起局部脂質(zhì)及紅細(xì)胞的外滲。紅細(xì)胞胞膜同樣含有豐富的膽固醇，從而造成脂質(zhì)在斑塊內(nèi)持續(xù)的積聚。且紅細(xì)胞中的血紅蛋白和未酯化的膽固醇及相應(yīng)的代謝產(chǎn)物進(jìn)一步促進(jìn)斑塊炎癥反應(yīng)。另外值得注意的是斑塊內(nèi)新生血管的形成也可以通過氧氣供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散運(yùn)輸從而促進(jìn)斑塊的生長，這一概念的提出與腫瘤生長因子、血液供應(yīng)和惡性腫瘤的生長類似。沒有被酯化的相關(guān)膽固醇通過聚合產(chǎn)生了相應(yīng)的結(jié)晶，這些結(jié)晶會存在一定的毒性，被氧化了的低密度脂蛋白膽固醇會被激活產(chǎn)生斑塊里面的蛋白質(zhì)，包括血紅蛋白，其中血紅蛋白促氧化分子發(fā)揮著重要作用，通過其能夠釋放血紅蛋白中的血紅素和鐵，進(jìn)一步促進(jìn)氧化還原反應(yīng)，促進(jìn)斑塊的發(fā)生發(fā)展。并且膽固醇在形成晶體的時候，體積會逐漸增加，在形態(tài)上面進(jìn)行劃分能夠分成三種分別是：片狀的、針狀的還有螺旋狀的，這里面針狀的結(jié)晶能夠?qū)Π邏K的表面產(chǎn)生剝離和刺穿作用，可引起內(nèi)皮的破損及斑塊的破裂進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。

易損斑塊是導(dǎo)致急性心腦血管事件的重要原因，其形成機(jī)制及發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果。通過以上的綜述，認(rèn)識易損斑塊的形成機(jī)制，了解其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，并對其早期采取積極有效的治療措施對心腦血管事件的預(yù)防有著重要意義。我們相信隨著分子生物學(xué)研究的深入，將會給更多的易損患者帶來受益。

[1] Lutgens E,Ogita M,Miyauchi K,et al. Development of Accelerated Coronary Atherosclerosis Model Using Low Density Lipoprotein Receptor Knock-Out Swine with Balloon Injury[J]. Plos One. 2016,11(9):e0163055.

[2] 張 芳,張周龍,梅文娟,等.急性缺血性腦卒中患者血清ox-LDL水平與頸動脈易損斑塊的相關(guān)性[J]. 中國老年學(xué)雜志,2016(09):2150-2.

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[4] Joseph P,Ishai A,Mani V,et al. Short-term changes in arterial inflammation predict long-term changes in atherosclerosis progression[J]. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2016.

本文編輯：趙小龍

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ISSN.2095-6681.2016.27.011.02