查爾酮類化合物的抗癌活性研究進(jìn)展

王永波，木合布力·阿布力孜*

(新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥化有機(jī)教研室，烏魯木齊830011)

摘要：目的從傳統(tǒng)天然藥物中篩選出結(jié)構(gòu)新穎、生物活性較強(qiáng)、安全有效的抗癌先導(dǎo)化合物。 方法通過比較多種含雜環(huán)結(jié)構(gòu)查爾酮類化合物及其抗癌機(jī)制來進(jìn)行分析論證。結(jié)果在查爾酮結(jié)構(gòu)中，引入不同的基團(tuán)、改變結(jié)構(gòu)相對構(gòu)型等使所得化合物的抗癌活性有所提高。結(jié)論雜環(huán)查爾酮類化合物顯示出較強(qiáng)的抗癌生物活性，根據(jù)其構(gòu)型關(guān)系，從傳統(tǒng)天然藥物篩選出結(jié)構(gòu)新穎、生物活性較強(qiáng)、安全有效的抗癌先導(dǎo)化合物。

關(guān)鍵詞：查爾酮類化合物；抗癌活性；雜環(huán)

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.034

中圖分類號：R914

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-2407(2015)03-0325-05

Abstract:ObjectiveTo screen the lead compounds of anti-cancer with the characteristics of novel structure， strong biological activity， safe and effective from the traditional natural medicines. MethodsVarieties of heterocyclic structure and its anticancer mechanism of chalcone were analyzed and discussed. ResultsIn the structure of chalcone， the biological activity of chalcone compounds can be improved by the introduction of different groups， changing the structure of relative configuration and so on. Conclusion

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(編號：81260379);新疆研究生

作者簡介：王永波，男，碩士研究生

收稿日期：(2014-10-20)

Research advance of the anti-cancer activity of chalcone compounds

WANG Yongbo，Mourboul ABLISE*(Department of Medicinal and Organic Chemistry，College of Pharmacy； Xinjiang Medical

University，Urumqi 830011， China)

Heterocyclic chalcones have strong anti-cancer biological activity. According to its structure-activitity relationship， lead compounds of anti-cancer，which have novel structure， strong biological activity， safe and effective， could be selected from the traditional natural medicines.

Key words:chalcone compounds；anticancer activity；heterocyclic ring

科研創(chuàng)新項(xiàng)目(編號：XJGRI2014094)

*通信作者：木合布力·阿布力孜，男，博士，教授，博士后(已出站)

癌癥是在全世界范圍內(nèi)引起死亡的重要原因之一，最致命的癌癥是肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。

對癌癥干預(yù)措施來說，化療是一種有效的治療方法[1]。但是，臨床現(xiàn)有化療藥物因?yàn)榇嬖诙拘源蠛湍褪苄圆畹娜秉c(diǎn)，而傳統(tǒng)天然藥物具有不良反應(yīng)少和抗癌活性強(qiáng)的特點(diǎn)[2]，抗癌藥物研究應(yīng)從相對無毒或者低毒性的天然資源進(jìn)行篩選，從而得到具有較少的不良反應(yīng)的藥物。

查爾酮、二氫查爾酮是一類廣泛分布于大多數(shù)植物中的黃酮類和異黃酮類生物合成最重要前體化合物[3]，例如，查爾酮是從粉葉蕨(Pityrogrammacalomelano)[4]、明日葉(Angelicakeiskei)[5-6]、綠茶(Camelliasinensis)、紅花(CarthamustinctoriusL)[7]和甘草(GlycyrrhizauralensisFisch)[8]等天然藥材中分離出的有效化合物；異補(bǔ)骨脂查爾酮來源于天然藥材補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia)[9-10]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是1，3-二苯基丙烯酮，由2個芳香環(huán)和3個碳原子的α，β-不飽和羰基連接，具有一定生物活性。

1查爾酮衍生物相關(guān)生物活性

Sharma等[11]研究表明，吲哚是一類具有重要生物活性、用途廣泛的小分子物質(zhì)。因此，研究者合成了一系列吲哚基查爾酮類化合物，并評價其體外抗癌活性，其中化合物1和2(圖1)對PaCa-2細(xì)胞系的IC50值分別為0.03和0.09 μmol·L-1[12]，被認(rèn)為是最有潛力和選擇性的抗癌藥物。

圖1化合物1和2

Fig.1 Compounds 1 and 2

Kamal等根據(jù)流式細(xì)胞儀數(shù)據(jù)分析細(xì)胞周期分布，研究具有咪唑啉酮結(jié)構(gòu)的新型查爾酮抗癌活性。化合物3，4和5(圖2)對一組p53人類腫瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，這些人類腫瘤細(xì)胞系來自9個不同癌癥細(xì)胞類型，分別是白血病、肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌，它們的GI50值在1.26~13.9 μmol·L-1之間。然而，化合物4和5在濃度為10 μmol·L-1的條件下對乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)能夠引起細(xì)胞周期停滯(G2/M期)[13]。

圖2化合物3, 4和5

Fig.2 Compounds 3, 4 and 5

Modzelewska等合成一系列含有硼酸基的新型查爾酮和雙查爾酮，評價其對人類乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231(雌激素受體陰性)和MCF7(雌激素受體陽性)的抗癌活性，并且與2個正常乳腺上皮細(xì)胞系(MCF-10A和MCF-12A)相比較。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明，含有硼酸基哌嗪結(jié)構(gòu)的雙查爾酮6(圖3)具有潛在的生物活性。此外，還發(fā)現(xiàn)化合物6對結(jié)腸癌細(xì)胞等位基因HCT116也有細(xì)胞毒性，這一對結(jié)腸癌細(xì)胞等位基因HCT116只是在p53基因表達(dá)上不同。與缺乏p53基因的細(xì)胞，如與HCT 116 p53-/-(IC50=5.5±0.23 μmol·L-1)相比較，野生型p53細(xì)胞(HCT 116 P53+/+)對細(xì)胞毒性作用(IC50=2.8±0.32 μmol·L-1)更為敏感，這表明生長抑制依賴于p53基因的表達(dá)。分子模型研究已經(jīng)表明，主要是MDM2癌蛋白賴氨酸殘基的K51和K94類似物有效結(jié)合[14]。

Sashidhara等[15]合成一系列香豆素類查耳酮，并用一組4種人類癌癥細(xì)胞系和正常成纖維細(xì)胞(NIH3T3)評價它們的體外細(xì)胞毒性(SRB法)。在篩選21種化合物中，化合物7(圖3)對C33A(子宮頸癌)細(xì)胞系比正常纖維細(xì)胞NIH3T3細(xì)胞(IC50=3.59 μmol·L-1)的選擇性大30倍左右。

圖3化合物6和7

Fig.3 Compounds 6 and 7

經(jīng)過證明，在MDA-MB231和MCF-7ADRr細(xì)胞系中，槲皮素IC50值分別為3.4和3.9 μmol·L-1,而新型吡啶基查爾酮化合物8的IC50值分別為1.2和2.2 μmol·L-1，這表明化合物8(圖4)有較好的抗腫瘤活性。

由于吡啶基團(tuán)查爾酮存在，延長了G2/M期阻滯和增加DNA碎片，這表明細(xì)胞已經(jīng)凋亡[16]。與槲皮素結(jié)構(gòu)部分相似性，化合物8的抗腫瘤活性也有一些本質(zhì)的區(qū)別：

1)化合物8無調(diào)節(jié)P-糖蛋白的功能，但槲皮素可以。

2)化合物8無影響活性氧自由基，而槲皮素是一種有效的抗氧化劑。

3)化合物8(大而稀疏的染色質(zhì)紊亂)引導(dǎo)細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)模式不同于槲皮素(極度濃縮和破碎染色質(zhì))細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)模式。

4)化合物8對正常組織無毒性，而對腫瘤細(xì)胞有選擇性毒性，這使其成為一種安全的藥物，即使在體內(nèi)高劑量注射也沒有任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)[16]。

在最近的一項(xiàng)研究中，Boumendjel等確定[17]，通過篩選一系列查爾酮、吲哚查爾酮9(圖4)作為潛在的抗癌藥物治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果如下：

1)化合物9在體外可以降低人類和小鼠的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的增殖；

2)化合物9能夠與秋水仙堿競爭誘導(dǎo)抑制微管蛋白聚合的結(jié)合位點(diǎn)；

3)化合物9破壞微管的形成，導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡；

4)化合物9是無外排泵的底物，與長春花堿和紫杉醇形成強(qiáng)烈對比；

5)化合物9可以充當(dāng)雙重抑制劑，因?yàn)樗芤种芇-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。

通過與其他抗癌藥物比較后，化合物9被認(rèn)為是一種很有前途的新藥[17]。

圖4化合物8和9

Fig.4 Compounds 8 and 9

Liu和Go合成具有基本官能團(tuán)查爾酮(單取代和雙取代)，并闡述了單取代查爾酮要比雙取代或者多取代查爾酮有更好的抗增殖活性；但是，良好的抗增殖活性是與大極性基團(tuán)、氫鍵基團(tuán)的缺失、低HOMO能量和缺電子的β碳有著密切的關(guān)系。證據(jù)表明，查爾酮結(jié)構(gòu)差異不僅影響生物活性，而且影響作用機(jī)制[18]。

評價具有基本官能團(tuán)的哌啶基查爾酮10和哌嗪基查爾酮11(圖5)對人乳腺癌(MCF7)和結(jié)腸癌(HCT116)細(xì)胞系的抗惡性細(xì)胞增殖活性。在MCF7和HCT116中，哌啶基查爾酮10的IC50值分別為2.6±20.5和6.7±2.1 μmol·L-1；哌嗪基查爾酮11的IC50值分別為6.2±0.6和14.1±0.7 μmol·L-1。即化合物10和11是干擾細(xì)胞周期進(jìn)程的抗惡性細(xì)胞增殖的有效化合物[18]。

圖5化合物10和11

Fig.5 Compounds 10 and 11

化合物12~14(圖6)在人類前列腺癌細(xì)胞中具有明顯生物活性，證實(shí)4-氨基喹啉具有不同的生物活性。重要的是，在芳香環(huán)中，3或4位用H和X鹵素作為取代基可以提高芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的抗癌活性。關(guān)于這一點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究闡明這些衍生物的抗腫瘤機(jī)制[19]。

圖6化合物12，13和14

Fig.6 Compounds 12,13和14

Romagnoli等制備一些查爾酮的新噻吩類似物，評價其對K562細(xì)胞系的抗惡性增殖活性，通過流式細(xì)胞儀和分子建模研究顯示，它能夠與微管蛋白結(jié)合引起細(xì)胞周期的G2/M期細(xì)胞的積累。

在噻吩環(huán)5位用鄰甲氧基苯基取代，化合物15(圖7)通過抑制微管蛋白組裝(IC50<2 μmol·L-1)表現(xiàn)出較好的抗惡性細(xì)胞增殖的活性。此外，噻吩的雙鍵取代后，仍然保持抗惡性細(xì)胞增殖活性以及2個芳香環(huán)的構(gòu)成[20]。

Romagnoli等[21]合成α-溴丙烯酰氨基查爾酮，噻吩環(huán)化合物16(圖7)，具有潛在的抗腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。這些化合物在腫瘤細(xì)胞中IC50分別是小鼠白血病[L1210；IC50=0.25±0.11 μmol·L-1]、小鼠乳腺癌[FM3A；IC50=0.52±0.06 μmol·L-1]、人體T-淋巴[Molt/4；IC50=0.55±0.18 μmol·L-1]和[CEM；IC50=0.73±0.25 μmol·L-1]和人類宮頸癌[HeLa；IC50=0.34±0.12 μmol·L-1]細(xì)胞。因此認(rèn)為，化合物16迫使細(xì)胞進(jìn)入G0～G1期，導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖率降低。

圖7 化合物15和16

Fig.7 Compounds 15 and 16

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MDR)是因?yàn)橥馀呸D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的超表達(dá)，如P-糖蛋白(PGP，ABCB1)，MRP1(ABCC1)，乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，ABCG2)[22-25]。

Liu等合成哌嗪基查爾酮類似物，評價在耐藥乳腺癌細(xì)胞系中耐藥性，并得出結(jié)論，在合理的濃度范圍內(nèi)，具有二甲基結(jié)構(gòu)的化合物17(圖8)能夠抑制PGP和BCRP，可能被認(rèn)為是雙重抑制劑[26]。因此，這些抑制劑和抗癌藥物共同給藥，很有可能作為具有協(xié)同作用的抗癌藥物。在MCF-7/WT細(xì)胞中，化合物17比鹽酸多柔比星和米托蒽醌表現(xiàn)出有更大的吸收。

圖8化合物17

Fig.8 Compounds 17

2雜環(huán)查爾酮衍生物的抗癌機(jī)制

藥物作用機(jī)制可以從不同的角度來看，即作用部位和藥物與細(xì)胞之間的相互作用。表1總結(jié)了各種雜環(huán)查爾酮類似物的抗癌作用機(jī)制。

表1雜環(huán)查爾酮類似物及其抗腫瘤作用機(jī)制

Tab.1 Heterocyclic chalcone analogues and anti-cancer mechanisms

雜環(huán)查爾酮類似物抗腫瘤作用吲哚解聚微管咪唑阻滯G2/M期哌嗪阻滯G1和G2期吡啶阻滯G2/M期和DNA片段噻吩基抑制TNF-α誘導(dǎo)VCAM-1的表達(dá)噻吩抑制微管蛋白裝配丙烯酰細(xì)胞進(jìn)入G0~G1峰喹啉抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ香豆素抗雄激素

3查爾酮結(jié)構(gòu)與生物活性的重要關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系是分子化學(xué)結(jié)構(gòu)和其生物活性之間的關(guān)系。在有機(jī)體中，構(gòu)效關(guān)系分析能夠測定化學(xué)基團(tuán)引起相應(yīng)目標(biāo)生物效應(yīng)，通過修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)能夠改變具有生物活性化合物的效價。查爾酮的基本結(jié)構(gòu)見圖9。

圖9 查爾酮基本結(jié)構(gòu)

Fig.9 The basic structure of chalcone

構(gòu)效關(guān)系研究重點(diǎn)：

1)查爾酮衍生物結(jié)構(gòu)簡單，易于制備，不飽和酮結(jié)構(gòu)的存在使其顯示出良好的生物活性[9]；是具有較好應(yīng)用前景的一類基本骨架結(jié)構(gòu)[27]。

2)在查爾酮A環(huán)上，對應(yīng)用藥物生物活性來說，間二甲氧基也是一個不可或缺的部分[28]。

3)結(jié)構(gòu)中用噻吩取代雙鍵之后，仍保持抗增殖活性。因此，改變兩個芳環(huán)相對構(gòu)型沒有太大的意義[19]。

4)查爾酮S-順式構(gòu)象也是影響生物活性的一個至關(guān)重要的因素[29]。

5)引入取代基芳香酮可以增強(qiáng)查爾酮類衍生物的藥理活性[10]。

6)查爾酮親脂性對Pgp抑制活性來說是一個非常重要的參數(shù)[30-31]。

7)引入氨基能增加查爾酮作為邁克爾受體的反應(yīng)性，從而提高它們的抗增殖活性[32]。因?yàn)樵诘蚿H值條件下，氨基基團(tuán)質(zhì)子化，增強(qiáng)了吸電子效應(yīng)。

8)與具有伯氨基的雜環(huán)化合物相比，哌啶類查爾酮衍生物很少形成活性代謝物[32-34]。因此，哌啶基查爾酮可能屬于雜環(huán)抗增殖藥物[35]。

9)類異戊二烯鏈的存在增強(qiáng)了生物膜的相互作用和靶蛋白的親和力[36-39]。

10)查爾酮的類似物在與DNA相互作用時表現(xiàn)出低的細(xì)胞毒作用。與其他化療藥物相比，在很大程度上，查爾酮衍生物消除了誘變性和致癌性的風(fēng)險[40-41]。

4現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向

在科學(xué)研究和工業(yè)化生產(chǎn)方面，雜環(huán)查爾酮衍生物一直是人們所關(guān)注的，但在抗癌活性方面，還需要進(jìn)一步的研究，不僅應(yīng)當(dāng)明確抗癌機(jī)制，而且還要激勵此類化合物抗癌活性研究。今后，應(yīng)該重視尋找先導(dǎo)化合物，目的是發(fā)現(xiàn)新穎、有效和安全的抗癌候選藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]Carter S K，Slavik M. Chemotherapy of Cancer[J]. Ann Rev Pharmacol Toxicol， 1974， 14(1):157-183.

[2]Aggarwal B B，Shishodia S.Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer[J]. Biochem Pharmacol， 2006， 71(10):1397-1421.

[3]Star A E， Marby T J. Flavanoid front exudates from two Jamaican ferns，PityrogrammutartareaandP.calomelanos[J]. Phytochemistry， 1971， 10(11):2817-2818.

[4]Sukumaran K，Kuttan R. Screening of 11 ferns of cytotoxic and antitumour potential with special reference toPityrngrummacalomelanos[J]. Ethnopharmacol， 1991， 34(1):93-96.

[5]Akihisa T， Tokuda H， Ukiyaa M， et al. Chalcones， coumarins， and flavanones from the exudates ofAngelicakeiskeiand their chemopreventive effects[J].Cancer Lett， 2003， 201(2):133-137.

[6]Inamori Y，Baba K，Tsujibo H， et al. Antibacterial activity of two chalcones， xanthoangelol and 4-hydroxyderricin， isolated from the root ofAngelicakeiskeiKoidzumi[J].Chem Pharm Bull， 1991， 39(6):1604-1605.

[7]田蘭，吳桂榮，王巖.紅花黃色素研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志，2007，22(4)：218-219.

[8]王英華，白虹，竇德強(qiáng)，等.栽培甘草中黃酮類成分的研究[J].西北藥學(xué)雜志，2004，19(6)：253-254.

[9]Rao Y K，F(xiàn)ang S H，Tzeng Y M， et al. Synthesis and biological evaluation of 3′， 4′， 5′-trimethoxychalcone analogues as inhibitors of nitric oxide production and tumor cell proliferation[J]. Bioorg Med Chem， 2009， 17: 7909-7914.

[10]Katsori A M，Hadjipavlou-Litina D. Chalcones in cancer: understanding their role in terms of QSAR[J]. Curr Med Chem， 2009， 16(9):1062-1081.

[11]Sharma V，Kumar P，Pathak D. Biological importance of the indole nucleus in recent years:a comprehensive review[J]. J Het Chem， 2010， 47: 491-502.

[12]Sasajima M，Nakane S，Saziki R， et al. Studies on the anti-ulcer effects of isoprenyl flavonoids (1). The anti-ulcer effects of isoprenyl chalcone extracted fromSophorasubprostrata[J]. Nippon Yakurigaku Zasshi， 1978， 74(8):897-905.

[13]Kamal A，Ramakrishna G，Raju P， et al. Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linked imidazolones[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2010， 20(16):4865-4869.

[14]Modzelewska A，Pettit C，Achanta G， et al. Anti-cancer activities of novel chalcone and bis-chalcone derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett， 2006， 14: 3491-3495.

[15]Sashidhara K V，Kumar A，Kumar M， et al. Synthesis andinvitroevaluation of novel coumarin-chalcone hybrids as potential anticancer agents[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2010， 20(24):7205-7211.

[16]De Vincenzo R， Ferlini C，Distefano M， et al.Invitroevaluation of newly developed chalcone analogues in human cancer cells[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2000， 46(4):305-312.

[17]Boumendjel A， McLeer-Florin A，Champelovier P， et al. A novel chalcone derivative which acts as a microtubule depolymerising agent and an inhibitor of P-gp and BCRP inin-vitroandin-vivoglioblastoma models[J].BMC Cancer， 2009， 9:242.

[18]Liu X，Go M L.Antiproliferative activity of chalcones with basic functionalities[J]. Bioorg Med Chem, 2007， 15:7021-7034.

[19]Ferrer R，Lobo G，Gamboa N， et al. Synthesis of [(7-chloroquinolin-4-yl)amino] chalcones:potential antimalarial and anticancer agents[J]. Sci Pharm， 2009， 77:725-741.

[20]Romagnoli R，Baraldi P G，Carrion M D， et al. Design， synthesis， and biological evaluation of thiophene analogues of chalcones[J]. Bioorg Med Chem， 2008， 16:5367-5376.

[21]Romagnoli R，Baraldi P G， Carrion M D， et al. Hybridα-bromoacryloylamido chalcones. Design， synthesis and biological evaluation[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2009， 19(7):2022-2028.

[22]Robert J，Jarry C. Multidrug resistance reversal agents[J].J Med Chem， 2003， 46(23):4805-4817.

[23]Ahmed-Belkacem A，Pozza A，Macalou S， et al. Inhibitors of cancer cell multidrug resistance mediated by breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)[J]. Anti-cancer Drugs， 2006， 17(3):239-243.

[24]Zamora J M，Pearce H L，Beck W T. Physical-chemical properties shared by compounds that modulate multidrug resistance in human leukemic cells[J]. Mol Pharmacol， 1988， 33(4):454.

[25]Lee J S，Paull K，Alvarez M， et al. Rhodamine efflux patterns predict P-glycoprotein substrates in the national cancer institute drug screen[J]. Mol Pharmacol， 1994， 46(4):627-638.

[26]Liu X L，Tee H W，Go M L. Functionalized chalcones as selective inhibitors of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein[J]. Bioorg Med Chem， 2008， 16:171-180.

[27]Lawrence N J， McGown A T. The chemistry and biology of antimitotic chalcones and related enone systems[J]. Curr Pharm Des， 2005， 11:1679-1693.

[28]Seelig A，Landwojtowicz E. Structure-activity relationship of P-glycoprotein substrates and modifiers[J]. Eur J Pharm Sci， 2000， 12(1):31-40.

[29]Ducki S，F(xiàn)orrest R，Hadfield J A， et al. Potent antimitotic and cell growth inhibitory properties of substituted chalcones[J]. Bioorg Med Chem Lett， 1998， 8(9):1051-1056.

[30]Bois F，Beney C，Boumendjel A， et al. Halogenated chalcones with high-affinity binding to P-glycoprotein: potential modulators of multidrug resistance[J]. J Med Chem， 1998， 41(21):4161-4164.

[31]Bois F，Boumendjel A，Mariotte A， et al. Synthesis and biological activity of 4-alkoxy chalcones: potential hydrophobic modulators of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance[J]. Bioorg Med Chem， 1999， 7(12):2691.

[32]Pati H N，Holt H L，LeBlanc R， et al. Synthesis and cytotoxic properties of nitro- and aminochalcones[J]. Med Chem Res， 2005， 14:19-25.

[33]Xia Y， Yang Z Y，Xia P， et al.Antitumor agents. Part 202: novel 2’-amino chalcones: design， synthesis and biological evaluation[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2000， 10(8):699-701.

[34]Dimmock J R，Jha A，Zello G A， et al. Stables[J]， J P Pharmazie， 2003， 58: 227.

[35]Liu X， Go M L. Antiproliferative properties of piperidinyl chalcones[J]. Bioorg Med Chem，2006， 14:153-163.

[36]Shimiz K，Kondo R，Sakai K， et al. A geranylated chalcone with 5α-reductase inhibitory properties fromArtocarpusincisus[J]. Phytochemistry， 2000， 54:737-739.

[37]Jayasinghe L，Rupasinghe G K，Hara N， et al. Geranylated phenolic constituents from the fruits ofArtocarpusnobilis[J]. Phytochemistry， 2006， 67(13):1353-1358.

[38]Nishimura R，Tabata K，Arakawa M， et al. Isobavachalcone， a chalcone constituent ofAngelicakeiskei， induces apoptosis in neuroblastoma[J]. Biol Pharm Bull， 2007， 30:1878-1883.

[39]Rodriguez R J，Miranda C L，Stevens J F， et al. Influence of prenylated and non-prenylated flavonoids on liver microsomal lipid peroxidation and oxidative injury in rat hepatocytes[J]. Food Chem Toxicol， 2001， 39:437-445.

[40]Tomas-Barberan F A，Michael N C.Flavones， chalcones and dihydrochalcones-nature， occurrence and dietary burden[J].J Sci Food Agric， 2000， 80(7):1073-1080.

[41]Ivanova Y，Momekov G，Petrov O， et al. Cytotoxic mannich bases of 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2(3H)-benzoxazolones[J]. Eur J Med Chem， 2007， 42(11/12):1382-1387.

[42]Kong K W Y， Edler M C，Hamel E， et al. A boronic acid chalcone analog of combretastatin A-4 as a potent anti-proliferation agent[J]. Bioorg Med Chem， 2010， 18:971-977.

[43]Kamal A，Shankaraiah N，Prabhakar S， et al. Solid-phase synthesis of new pyrrolobenzodiazepine-chalcone conjugates: DNA-binding affinity and anticancer activity[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2008， 18(7):2434-2439.