韓小瑜，項艷艷，金寧人，王永江(.浙江科技學院生物與化學工程學院/輕工學院，浙江杭州　3003; .浙江工業(yè)大學化學工程學院，浙江杭州　3004)

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碘催化的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇與取代苯胺的傅－克芐基化反應*

韓小瑜1，項艷艷2，金寧人2，王永江1
(1.浙江科技學院生物與化學工程學院/輕工學院，浙江杭州310023; 2.浙江工業(yè)大學化學工程學院，浙江杭州310014)

摘要:首次報道了分子碘I2催化的吲哚衍生物與取代苯胺的傅－克芐基化反應，合成了8個新型的3-取代吲哚的苯胺類衍生物，收率65%～98%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

關鍵詞:2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇;碘催化;傅－克芐基化反應;合成

吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，且大多具有生物活性［1］。該類化合物不僅在雜環(huán)化學中占有重要地位，而且在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、飼料、食品及添加劑等領域也有廣泛應用，發(fā)展前景較為廣闊［2］。在已知的3 000多種天然吲哚衍生物中，有40多種是治療型藥物［3］，其中，3-位取代吲哚衍生物占有一定比例［4］。近年來，隨著生命科學的發(fā)展以及對用于調(diào)控生理病理的內(nèi)源性小分子藥物的需求，3-位取代吲哚衍生物的構(gòu)建及合成引起了眾多有機化學家的關注。

芳香族化合物的芐基化反應是高效制備藥物中間體二芳基甲烷化合物的重要方法之一，已廣泛應用于藥物化學和農(nóng)藥化學等精細化工領域［5］。該反應通常由芳香化合物與芐基鹵代或芐醇類化合物在路易斯酸或布朗斯特酸催化下通過傅－克烷基化反應進行［6］。然而，當用未保護苯胺作為反應底物參與該類反應時，通常只得到N-烷基化產(chǎn)物。原因是由于路易斯酸或布朗斯特酸與氨基的絡合作用降低了苯環(huán)的親核性［7－8］，從而阻止了傅－克芐基化反應的進一步發(fā)生，因而成為有機合成的難點之一。此外，在有機和藥物化學中，有機氟化物也是一類重要的有機合成中間體，尤其是一些三氟甲基衍生物［8］。與不含氟的類似物相比，結(jié)構(gòu)上引入強吸電子基團CF3，不僅提高了底物的化學活性，也改善了其生物親脂性［9－12］。因此，研究苯胺類化合物的傅－克芐基化反應并合成含有三氟甲基的吲哚類衍生物具有十分重要的科學意義和應用價值。

本課題組采用2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(1)為底物，在路易斯酸的作用下先失去一分子水形成具有親電能力的中間體，再與未保護苯胺反應生成含有三氟甲基的吲哚類苯胺衍生物。這類苯胺衍生物是一種非常重要的藥物中間體，廣泛運用于具有藥物活性和生物活性的有機分子的合成［13－14］。而分子碘I2作為一種優(yōu)良的Lewis酸催化劑，具有易得、催化活性高、用量少、反應條件溫和、選擇性好、操作簡便、反應時間短等優(yōu)點，已被廣泛應用于有機合成，具有很好的應用前景。實驗發(fā)現(xiàn)，在以I2(20 mol%)作為催化劑，乙腈為溶劑，在回流條件下1與苯胺發(fā)生反應時，并沒有形成預期的N-烷基化產(chǎn)物，而是以較高的產(chǎn)率獲得了苯胺對位發(fā)生傅－克芐基化反應的產(chǎn)物。

因此，本文繼續(xù)以分子碘為反應催化劑，對該傅－克芐基化反應進行深入研究。以1為原料，分別與取代苯胺(2a～2h)反應以較高產(chǎn)率合成了一系列新型含有三氟甲基的吲哚類苯胺衍生物(3a～3h，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。并對反應條件進行了優(yōu)化。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀(溫度未校正); AVANCE－500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標); 2010-EV型質(zhì)譜儀(APCI)。

1參考文獻［13］方法合成［產(chǎn)率45%，m.p.111.1℃～111.4℃;1H NMR δ:8.25(s，1H)，7.74(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40(d，J=8.1 Hz，1H)，7.34(d，J=2.3 Hz，1H)，7.25(dd，J=9.8 Hz，5.4 Hz，1H)，7.19(t，J=7.5 Hz，1H)，5.36(dd，J=6.4 Hz，4.0 Hz，1H)，2.40(d，J=4.4 Hz，1H);13C NMR δ:136.08，125.99，125.74，123.69，122.97，120.64，119.34，111.44，109.87，67.48(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C10H9NOF3{［M +H］+}216.063 1，found 216.059 2］; 2a～2h，純度＞98%，阿拉丁試劑化學品有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)3a～3h的合成(以3a為例)

在反應瓶中依次加入1 64.6 mg(0.3 mmol)，乙腈3 mL，鄰碘苯胺(2a)73.8 mg(0.33 mmol)和I215.23 mg，攪拌下回流反應24 h。冷卻至室溫，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)純化得2-碘-4-［2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙基］-苯胺(3a)107 mg。

用類似方法合成3b～3h(3d～3g反應時間分別為5 d，4 d，4 d和5 d)。

3a:白色固體，產(chǎn)率86%，m.p.149.5℃～149.9℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.66(d，J=1.7 Hz，1H)，7.36(d，J=8.9 Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.22～7.13(m，2H)，7.07(dd，J=11.2 Hz，4.2 Hz，1H)，6.66(dd，J=13.3 Hz，9.1 Hz，1H)，4.81(q，J=9.5 Hz，1H)，4.07(s，2H);13C NMR δ:146.52，139.50，135.92，130.28，127.63，126.69，126.58，122.67，122.56，120.00，118.81，114.37，111.21，110.03，83.82，46.37(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3I{［M +H］+}417.007 0，found 417.000 9。

3b:白色固體，產(chǎn)率98%，m.p.142.3℃～142.6℃;1H NMR δ:8.08(d，J=47.8 Hz，1H)，7.39～7.31(m，2H)，7.30～7.24(m，2H)，7.18(t，J=7.7 Hz，1H)，7.13～7.01(m，2H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.00(s，2H);13C NMR δ:142.62，135.91，128.63，127.63，126.55，125.94，125.41，122.67，122.54，119.97，119.13，118.78，115.64，111.23，109.94，46.68(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Br{［M + H］+} 370.012 3，found 370.011 9。

3c:白色固體，產(chǎn)率95%，m.p.146.1℃～146.5℃;1H NMR δ:8.13(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J=8.1 Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.18(t，J=7.6 Hz，1H)，7.12(d，J=8.2 Hz，1H)，7.06(dd，J=7.9 Hz，7.1 Hz，1H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.04(s，2H);13C NMR δ:143.80，135.90，133.16，129.31，127.64，126.54，126.25，122.68，122.54，119.97，118.77，115.48，111.23，109.92，109.07，46.56(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M + H］+} 326.062 1，found 326.006 1。

3d:黃色固體，產(chǎn)率30%，m.p.157.5℃～158.1℃;1H NMR δ:8.21(t，J=10.8 Hz，2H)，7.38(dd，J=14.7 Hz，6.3 Hz，3H)，7.33(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(t，J=7.6 Hz，1H)，7.07(t，J=7.5 Hz，1H)，6.74(d，J=8.7 Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.91(q，J=9.3 Hz，1H);13C NMR δ:144.24，136.80，136.31，135.97，130.64，126.88，126.37，122.78，122.69，121.47，120.17，119.07，118.55，116.69，111.37，46.46(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N3O2F3{［M +H］+}334.080 9，found 334.088 5。

3e:白色固體，產(chǎn)率83%，m.p.164.4℃～165.0℃;1H NMR δ:8.23(s，1H)，7.74(d，J=1.6 Hz，1H)，7.37(t，J=8.1 Hz，2H)，7.32～7.25(m，2H)，7.21～7.17(m，1H)，7.09～7.03(m，1H)，6.58(d，J=8.6 Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.88(q，J=9.5 Hz，1H)，2.52(s，3H);13C NMR δ:200.43，149.89，136.01，135.03，132.77，127.76，126.55，125.53，122.61，122.31，120.02，118.89，118.01，117.51，111.27，110.06，46.96(q)，27.73; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H16N2OF3{［M + H］+} 333.120 9，found 333.116 9。

3f:白色固體，產(chǎn)率65%; m.p.144.8℃～146.4℃;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.36～7.29(m，2H)，7.21～7.13(m，1H)，7.10～7.03(m，2H)，6.39(dd，J=11.8 Hz，2.3 Hz，1H)，6.32(dd，J=8.4 Hz， 2.3 Hz，1H)，5.31(q，J=9.5 Hz，1H)，3.71(s，2H);13C NMR δ:162.57，160.61，147.95，147.86，135.83，130.97，126.61，122.64，122.55，119.97，118.70，111.14，111.01，101.77，101.56，38.72(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F4{［M +H］+}309.100 9，found 309.095 2。

3g:黏稠液體，產(chǎn)率75%;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.30(d，J=8.2 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J=14.1 Hz，7.3 Hz，2H)，7.05(t，J=7.5 Hz，1H)，6.70(d，J=2.4 Hz，1H)，6.41(dd，J=8.5 Hz，2.4 Hz，1H)，5.57(q，J=9.4 Hz，1H)，3.64(s，2H);13C NMR δ:146.99，135.79，135.06，131.03，127.79，126.66，125.56，122.52，122.47，119.96，118.85，115.24，113.93，111.14，110.46，42.43(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M +H］+}326.062 2，found 326.062 6。

3h:白色固體，產(chǎn)率70%，m.p.190.1℃～191.2℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.41～7.31(m，3H)，7.26～7.16(m，2H)，7.10～7.06(m，1H)，6.82(s，1H)，5.54(q，J=9.3 Hz，1H)，4.08(s，2H);13C NMR δ:143.44，135.82，133.37，130.88，126.58，125.31，123.35，122.75，122.35，120.14，118.67，118.04，115.55，111.21，110.08，42.50(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H12N2F3Cl2{［M +H］+}359.032 4，found 359.026 0。

2　結(jié)果與討論

2.1反應條件優(yōu)化

以3a的合成為模板反應，1 0.2 mmol，其余

反應條件同1.2(1)，分別考察溶劑和催化劑(20 mmol%)對反應的影響，以尋找最佳反應條件，結(jié)果分別見表1和表2。

表1　溶劑對反應的影響*Table 1　Effect of the solvent on the reaction

由表1可見，以乙腈為溶劑，反應時間為24 h時，3a產(chǎn)率高達88%;氯仿為溶劑時，產(chǎn)率85%，但反應時間較長(48 h);甲苯和THF為溶劑時，產(chǎn)率中等，而乙醇為溶劑時，產(chǎn)率僅25%。故該反應以乙腈為溶劑較佳。

表2　催化劑對反應的影響*Table 2　Effect of the catalyst on the reaction

由表2可見，I2為最優(yōu)催化劑，3a產(chǎn)率88%，而其他路易斯酸如Zn(OTf)2，Yb(OTf)3，InCl3及FeCl3等為催化劑時，反應時間較長，且產(chǎn)率均較低。

2.2底物結(jié)構(gòu)

由Scheme 1可以看出，所選底物2a～2h均能在碘的催化下很好地與1發(fā)生反應，且產(chǎn)率較高(高達98%)。2-鹵代苯胺(2a～2c)為底物時，反應時間較短(24 h)，產(chǎn)率高(88%～98%);當?shù)孜锏谋江h(huán)上連有強吸電子取代基(硝基，2d)時，反應時間較長，產(chǎn)率較低(30%)，可能是由于硝基降低了苯環(huán)的親核性。2-乙?；〈桨窞榈孜飼r，產(chǎn)率83%。此外，3-F(2f)和3-Cl(2g)取代苯胺為底物時，產(chǎn)率也較高(65%和75%);二氯取代苯胺(2h)為底物時，反應進行良好，反應3 h產(chǎn)率為70%。

3　結(jié)論

報道了分子碘I2催化的吲哚衍生物與取代苯胺的傅－克芐基化反應，合成了一系列3-位取代吲哚的苯胺類衍生物。該反應條件溫和、操作簡單、底物適用范圍較廣、產(chǎn)率高，且后處理容易，是一種新型的合成二芳基甲烷化合物的方法。所合成的含有CF3的3-吲哚產(chǎn)物，對于進一步研究其潛在的生物活性具有重要的價值。

［1］Ollis D F，Ekabi H A.Photocatalytic purification and treatment of water and air［M］.Amsterdam:Elsevier Science，Lausanne，1993.

［2］李記太，代紅光，藺志平.3-取代吲哚衍生物的合成［J］.化學進展，2007，19(5):751－761.

［3］Austin J F，Macmillan D W C.Synthesis of chiral imidazolinone-based ionic liquids［J］.J Am Chem Soc，2002，124(7):1172－1173.

［4］于晶，于良民，李霞，等.吲哚類化合物的合成方法及應用研究進展［J］.廣州化工，2011，39(13):4－30.

［5］張佳燕.催化芳烴傅－克芐基化反應研究［D］.武漢:華中科技大學，2008.

［6］Kumar R，Vander Eycken E V.Recent approaches for C－C bond formation via direct dehydrative coupling strategies［J］.Chem Soc Rev，2013，42(3):1121－1146.

［7］Kobayashi S，Komoto L，Matsuo J.Catalytic Friedel －Crafts acylation of aniline derivatives［J］.Adv Synth Catal，2001，343(1):71－74.

［8］Katwatsura M，Hartwig J F.Asymmetric hydroamination and reductive amination in total synthesis［J］.J Am Chem Soc，2000，122(39):9546－9547.

［9］Borkin D A，Landge S M，T?r?k B.Enantioselective Friedel－Crafts reaction of indoles with trifluoroacetaldehyde catalyzed by cinchona alkaloids［J］.Chirality，2011，(23):612－616.

［10］Nie J，Zhang G，Wang L.A perfect double role of CF3groups in activating substrates and stabilizing adducts:The chiral Br?nsted acid-catalyzed direct arylation of trifluoromethyl ketones［J］.Chem Commum，2009，40(36):2356－2358.

［11］Fillar R，Kobayashi Y，Yagupolskii L M.Biomedical aspects of fluorine chemistry［M］.Amsterdam:Elsevier，1993.

［12］Begue J P，Bonnet D D.Bioorganic and medicinal chemistry of fluorine［M］.Hoboken NJ:Wiley，2008.

［13］Shagufta A K，Srivastava R，Sharma R，et al.Substituted phenanthrenes with basic amino side chains:A new series of anti-breast cancer agents［J］.Bioorg Med Chem，2006，14(5):1497－1505.

［14］Cheltsov A V，Aoyagi M，Aleshin A，et al.Vaccinia virus virulence factor N1L is a novel promising target for antiviral therapeutic intervention［J］.J Med Chem，2010，53(10):3899－3906.

［15］Maki Y，Kimoto H，F(xiàn)ujii S.Thermal condensation of indoles with trifluoroacetaldehyde［J］.J Fluorine Chem，1988，(39):47－59.

·快遞論文·

Iodine-catalyzed Friedel－Crafts Benzylation of 2，2，2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with Substituted Anilines

HAN Xiao-yu1，XIANG Yan-yan2，JIN Ning-ren2，WANG Yong-jiang1
(1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science Technology，Hangzhou 310023，China; 2.College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:Eight novel 3-substituted indole-derived anilines were firstly synthesized by Friedel－Crafts benzylation of 2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with substituted anilines using iodine as the efficient catalyst.The yields were 65%～98%.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol; iodine catalysis; Friedel－Crafts benzylation; synthesis

作者簡介:韓小瑜(1981－)，女，漢族，山西靈石人，博士，主要從事有機合成研究。E-mail:chemhanxy@ zust.edu.cn 王永江，教授，E-mail:yjwang@ zusst.edu.cn

基金項目:國家自然青年科學基金資助項目(21402177);浙江科技學院科研啟動金(F701103E02)

收稿日期:2014-11-18;

修訂日期:2015-10-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1022 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O625; O621.3