姜琳琳，尹　玲，徐為人，湯立達，汪文錦，趙桂龍(.濟寧學(xué)院化學(xué)與化工系，山東曲阜　7355;.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室，天津30093)

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SGLT2抑制劑——3-羰基達格列凈的合成新方法*

姜琳琳1，尹玲1，徐為人2，湯立達2，汪文錦2，趙桂龍2
(1.濟寧學(xué)院化學(xué)與化工系，山東曲阜273155;
2.天津藥物研究院天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室，天津300193)

摘要:以4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷為原料，經(jīng)9步反應(yīng)制得新型關(guān)鍵中間體2，4，6-三-O-芐基-3-羰基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯乙二硫醇縮酮(10); 10與5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷經(jīng)親核加成反應(yīng)制得甲基糖苷(12); 12在BF3·Et2O催化下經(jīng)Et3SiH還原、AlCl3脫去芐基、再經(jīng)PhI(CF3CO2)2氧化脫除乙二硫醇保護基合成了SGLT2抑制劑3-羰基達格列凈，共13步反應(yīng)，總收率9%，該合成路線包含了11個新化合物的合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:SGLT 2抑制劑;達格列凈; 3-羰基達格列凈;合成方法

技術(shù)研究計劃(14JCQNJC12900，14JCZDJC33500)

通信聯(lián)系人:趙桂龍，副研究員，E-mail:zhao_guilong@126.com;汪文錦，碩士，E-mail:wangwenjins@163.com

2型糖尿病是一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，治療不及時或者不充分會引起嚴重的并發(fā)癥。盡管目前臨床上有多種降血糖藥物，但是由于藥物抵抗等原因，全新作用機制的降血糖藥物在臨床上仍然有迫切需求。Na+依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)是近幾年出現(xiàn)的2型糖尿病治療的新靶點［1－2］，目前已經(jīng)有6個SGLT2抑制劑藥物(Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin，Ipragliflozin，Tofogliflozin和luseogliflozin)上市。

Scheme 1

Scheme 2

在本課題組前期的研究中，針對已經(jīng)上市的達格列凈(dapagliflozin)的結(jié)構(gòu)衍生發(fā)現(xiàn)了其3-羰基衍生物，即3-羰基達格列凈(15，Scheme 1)，其比達格列凈本身具有更強的SGLT2抑制活性和更加優(yōu)異的SGLT2/SGLT1選擇性，有著較好的開發(fā)前景［3］。

在15的開發(fā)研究中，有必要探索一條成本低、工藝可靠的合成路線。15在發(fā)現(xiàn)階段使用的合成路線［3］以達格列凈為原料，共5步反應(yīng)。該合成路線步驟較少，但達格列凈價格昂貴，因此需要尋找一條全新的路線。

根據(jù)我們前期的研究成果［4－6］，本文設(shè)計了一條匯聚式的、使用乙二硫醇保護的3-羰基葡萄糖酸內(nèi)酯作為關(guān)鍵中間體的合成路線。以4-甲氧基苯基β-D-吡喃葡萄糖苷(1)為原料，經(jīng)9步反應(yīng)制得新型關(guān)鍵中間體2，4，6-三-O-芐基-3-羰基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯乙二硫醇縮酮(10); 10與5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(11)經(jīng)親核加成反應(yīng)制得甲基糖苷(12); 12在BF3·Et2O催化下經(jīng)Et3SiH還原、AlCl3脫去芐基、再經(jīng)雙(三氟乙酰氧基)碘苯氧化脫除乙二硫醇保護基合成了15(Scheme 2)，共13步反應(yīng)，總收率9%。該合成路線包含了11個新化合物的合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正); Bruker AV400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標); Bruker Vector 22型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片法或薄膜法); Agilent Q-TOF 6510型高分辨質(zhì)譜儀(ESI)。

1［7］和11［8－9］按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純，溶劑用前經(jīng)無水處理。

1.2合成

(1)4-甲氧基苯基4，6-O-芐叉-β-D-吡喃葡萄糖苷(2)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 200 mL，1 28.63 g(100 mmol)，PhCH(OMe)230.44 g(200 mmol)和樟腦磺酸(CSA)2.00 g，攪拌使其溶解;在N2氣氛中于70℃反應(yīng)12 h(TLC檢測)。冷卻，傾入600 mL冰水中，攪拌，迅速用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用2% NaHCO3溶液(100 mL)和10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶1］純化得白色固體2 30.32 g，產(chǎn)率81%，m.p.218℃～219 ℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.40～7.36(m，3H)，6.99(d，J=8.8 Hz，2H)，6.86(d，J=9.2 Hz，2H)，5.59(s，1H)，5.55(d，J=5.6 Hz，1H)，5.39(d，J=5.2 Hz，1H)，4.96(d，J=7.6 Hz，1H)，4.20(dd，J=4.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.73～3.68(m，4H)，3.60～3.52(m，2H)，3.45(t，J=9.2 Hz，1H)，3.36～3.32(m，1H)。

(2)4-甲氧基苯基-3-O-叔丁基二苯基硅基-4，6-O-芐叉-β-D-吡喃葡萄糖苷(3)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 300 mL，2 29.95 g(80 mmol)和咪唑18.38 g(270 mmol)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)29.68 g(108 mmol)的DMF(100 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測)。傾入1.5 L冰水中，攪拌，用二氯甲烷(3× 500 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食鹽水(3×300 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶6)純化得白色泡沫狀固體3 41.18 g，產(chǎn)率84%;1H NMR δ:7.65～7.61(m，4H)，7.38～7.33(m，2H)，7.31～7.24(m，5H)，7.17(t，J=7.4 Hz，2H)，7.00(d，J=9.2 Hz，2H)，6.90(d，J=7.6 Hz，2H)，6.84(d，J=9.2 Hz，2H)，5.67(d，J=6.0 Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.93(d，J=7.6 Hz，1H)，4.14(dd，J=4.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.84(t，J=8.8 Hz，1H)，3.71～3.60(m，3H)，3.69(s，3H)，3.48～3.42(m，1H)，0.96(s，9H);13C NMR δ:154.51，151.02，137.10，135.83，135.35，134.17，132.93，129.30，129.12，128.32，127.45，127.18，127.10，125.91，117.84，114.36，101.65，100.18，80.56，75.42，74.58，67.66，65.08，55.29，26.82，19.33; IR ν:3 497，3 070，1 507，1 465，1 387 cm－1。

(3)4-甲氧基苯基-3-O-叔丁基二苯基硅基-4，6-O-芐叉-2-O-甲氧甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷400 mL，3 36.77 g(60 mmol)，氯甲醚(MOMCl)14.49 g(180 mmol)和二異丙基乙基胺(DIPEA)46.52 g(360 mmol)，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)5 h(TLC檢測)。冷卻，傾入500 mL冰水中，攪拌，分液，水相用二氯甲烷(2×200 mL)萃取，合并萃取液和有機相，依次用2%鹽酸(2×500 mL)和10%食鹽水(2× 500 mL)快速洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得4粗品，直接進行下步反應(yīng)。

(4)4-甲氧基苯基-4，6-O-芐叉-2-O-甲氧甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(5)的合成

將4粗品(按60 mmol計)溶于干燥THF(200 mL)中，攪拌下于室溫加入四丁基氟化銨(TBAF)23.53 g(90 mmol)的THF(90 mL)溶液，加畢，回流反應(yīng)2 h(TLC監(jiān)測)。冷卻，傾入800 mL冰水中，攪拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食鹽水(500 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化，用混合溶劑(A=1∶7)重結(jié)晶得白色固體5 19.33 g，合并產(chǎn)率77%(3→5)，m.p.159℃～160.5℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.40～7.36(m，3H)，6.98(d，J=8.8 Hz，2H)，6.86(d，J=9.2 Hz，2H)，5.60(s，1H)，5.58(d，J=6.0 Hz，1H)，5.12(d，J=8.0 Hz，1H)，4.82(d，J=8.8 Hz，1H)，4.80(d，J=8.0 Hz，1H)，4.21(dd，J=4.4 Hz，9.6 Hz，1H)，3.73～3.60(m，6H)，3.51～3.46(m，2H)，3.34(s，3H);13C NMR δ:154.54，150.67，137.62，128.82，127.98，126.29，117.29，114.55，100.67，100.44，96.28，80.28，78.28，72.25，67.73，65.51，55.33，55.12; IR ν:3 225，3 067，1 510，1 468，1 451，1 375 cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C22H27O8{［M + H］+} 419.170 0，found 419.168 5，calcd for C22H26O8Na{［M + Na］+} 441.152 0，found 441.153 3。

(5)4-甲氧基苯基-4，6-O-芐叉-2-O-甲氧甲基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMSO 100 mL和5 16.74 g(40 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加Ac2O 50 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測)。傾入500 mL冰水中，攪拌1 h，用二氯甲烷(3× 200 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaHCO3溶液洗滌至水相pH＞7，依次用10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶6)純化得白色固體6 15.16 g，產(chǎn)率91%，m.p.160℃～161℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.42～7.40(m，3H)，7.03(d，J=8.8 Hz，2H)，6.89(d，J=8.8 Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.39(d，J=7.6 Hz，1H)，4.77(d，J=14.4 Hz，1H)，4.75(d，J=14.4 Hz，1H)，4.68(d，J=8.8 Hz，1H)，4.55(dd，J=0.8 Hz，7.4 Hz，1H)，4.39(d，J=5.6 Hz，1H)，3.96～3.87(m，2H)，3.72(s，3H)，3.36(s，3H);13C NMR δ:196.68，154.88，150.43，137.00，129.06，128.13，126.19，117.54，114.62，101.49，100.33，95.63，80.66，79.66，68.15，65.43，55.36，55.15。

(6)4-甲氧基苯基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷乙二硫醇縮酮(7)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷100 mL，6 14.57 g(35 mmol)和乙二硫醇6.59 g(70 mmol)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加BF3·Et2O 4.97 g(35 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測)。攪拌下傾入200 mL冰水中，分出有機相，水相用二氯甲烷(200 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液(100 mL)和10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化得白色泡沫固體7 9.97 g，產(chǎn)率79%;1H NMR δ:6.96(d，J=9.2 Hz，2H)，6.84(d，J=9.2 Hz，2H)，5.51(d，J=6.4 Hz，1H)，5.01(d，J=6.8 Hz，1H)，4.63(d，J=7.6 Hz，1H)，4.55(t，J=5.6 Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.67～3.65(m， 1H)，3.55～3.47(m，3H)，3.32～3.28(m，2H)，3.27～3.21(m，4H);13C NMR δ:154.39，151.34，117.72，114.42，102.46，79.14，74.60，71.12，60.88，55.32，40.59，38.63。

(7)4-甲氧基苯基-2，4，6-三-O-芐基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷乙二硫醇縮酮(8)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 100 mL和7 9.01 g(25 mmol)，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢分10批加入NaH 5.00 g(125 mmol)，加畢，反應(yīng)1 h;分3批加入BnBr 17.10 g(100 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測)。緩慢傾入500 mL冰水中，攪拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食鹽水(500 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶4)純化得白色固體8 14.04 g，產(chǎn)率89%，m.p.98.5℃～100℃;1H NMR δ:7.39～7.26(m，15H)，6.99(d，J=9.2 Hz，2H)，6.84(d，J=8.8 Hz，2H)，4.98(d，J=10.8 Hz，1H)，4.90(d，J=10.4 Hz，1H)，4.84～4.81(m，2H)，4.64(d，J=10.8 Hz，1H)，4.56(d，J=12.0 Hz，1H)，4.49(d，J=12.0 Hz，1H)，3.85(d，J=8.8 Hz，1H)，3.80(d，J=7.6 Hz，1H)，3.72～3.67(m，3H)，3.70(s，3H)，3.28～3.26(m，2H)，3.24～3.20(m，2H);13C NMR δ:154.60，150.99，138.42，138.11，138.07，128.21，128.19，128.13，127.90，127.79，127.63，127.60，127.48，127.42，117.48，114.55，102.50，82.12，78.96，76.79，76.76，75.60，75.40，72.34，68.88，55.33，40.44; IR ν:3 086，3 065，3 029，1 508，1 467，1 453，1 386 cm－1。

(8)2，4，6-三-O-芐基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇縮酮(9)的合成

在反應(yīng)瓶中加入乙腈240 mL和8 12.62 g(20 mmol)，攪拌使其溶解;加入6 mol·L－1鹽酸24 mL，回流反應(yīng)3 h(TLC檢測)。傾入800 mL冰水中，攪拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液和10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得油狀物9，直接進行下步反應(yīng)。

(9)10的合成

將9溶于100 mL DMSO中，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加Ac2O 50 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測)。傾入500 mL冰水中，攪拌1 h，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaHCO3溶液洗滌至pH＞7，依次用10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶5)純化得無色油狀物10 8.05 g，產(chǎn)率77%(8→10);1H NMR δ:7.43～7.28(m，15H)，4.96～4.90(m，2H)，4.70(d，J=11.2 Hz，1H)，4.57～4.46(m，4H)，4.34～4.26(m，2H)，3.67(dd，J=1.8 Hz，11.4 Hz，1H)，3.62(dd，J=3.4 Hz，11.4 Hz，1H)，3.42～3.28(m，4H);13C NMR δ:167.72，137.78，137.75，137.59，128.28，128.21，128.14，127.94，127.77，127.75，127.65，127.61，80.55，80.43，76.51，75.22，74.39，73.45，72.31，68.44，40.17，39.75。

(10)2，4，6-三-O-芐基-1-［4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基］-3-羰基-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷乙二硫醇縮酮(12)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(11)4.88 g(15 mmol)和THF 50 mL，氮氣吹掃后用橡膠軟塞封口，液氮-乙醇體系中冷卻至－78℃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰9.4 mL(15 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h;緩慢滴加10 7.84 g(15 mmol)的THF(40 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h;緩慢滴加甲磺酸4.81 g(50 mmol)的甲醇(20 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。傾入400 mL冰水中，攪拌，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液(100 mL)和10%食鹽水(100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得12粗品，不經(jīng)純化，直接進行下步反應(yīng)。

(11)2，4，6-三-O-芐基-1-［4-氯-3-(4-乙氧基

芐基)苯基］-1-脫氧-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇縮酮(13)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷100 mL和12粗品(按15 mmol計)，攪拌使其溶解;加入Et3SiH 3.49 g(30 mmol)，氮氣氣氛中冷卻至－30℃，攪拌下緩慢滴加BF3·Et2O 2.13 g(15 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測)。攪拌下緩慢加入飽和NaHCO3溶液100 mL，攪拌30 min，分出有機相，水相用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有機相和萃取液，依次用10%食鹽水(200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶10)純化得無色油狀液體13 7.80 g，產(chǎn)率69%(10→13);1H NMR δ:7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.39(d，J=1.6 Hz，1H)，7.35～7.28(m， 11H)，7.22～7.20(m，3H)，7.04(d，J=8.4 Hz，2H)，6.90～6.88(m，2H)，6.71(d，J=8.4 Hz，2H)，4.92(d，J=10.8 Hz，1H)，4.68(d，J=10.4 Hz，1H)，4.59～4.47(m，3H)，4.16(d，J=9.2 Hz，1H)，4.02～3.88(m，5H)，3.79(d，J=9.2 Hz，1H)，3.71(dd，J=4.0 Hz，11.2 Hz，1H)，3.66～3.64(m，2H)，3.53～3.50(m，1H)，3.27～3.24(m，2H)，3.20～3.19(m，2H)，1.26(t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR δ:156.83，138.50，138.40，138.24，138.18，137.78，132.56，131.05，130.90，129.45，129.10，128.21，127.99，127.89，127.65，127.57，127.51，127.42，127.35，127.29，114.22，84.25，81.28，79.87，79.25，78.47，75.44，75.19，72.49，69.17，62.81，39.98，38.98，37.51，14.61。

(12)1-［4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基］-1-脫氧-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇縮酮(14)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入苯甲醚75 mL和13 7.53 g(10 mmol)，攪拌使其溶解;冷卻至－10℃，分10批加入無水AlCl36.67 g(50 mmol)，加畢，反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)2 h(TLC檢測)。攪拌下緩慢傾入300 mL冰水中，用二氯甲烷(3× 100 mL)萃取，合并萃取液，依次用2%鹽酸(200 mL)和10%食鹽水(2×200 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除去二氯甲烷，油泵減壓蒸除苯甲醚得14粗品，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化得白色泡沫狀固體14 5.88 g，產(chǎn)率78%;1H NMR δ:7.36～7.34(m，2H)，7.25(dd，J=2.0 Hz，8.0 Hz，1H)，7.09(d，J=8.8 Hz，2H)，6.81(d，J=8.4 Hz，2H)，4.96(d，J=6.8 Hz，1H)，4.91(d，J=7.2 Hz，1H)，4.43(t，J=6.0 Hz，1H)，4.01～3.93(m，5H)，3.70～3.66(m，1H)，3.48(dd，J=6.8 Hz，9.6 Hz，1H)，3.50～3.46(m，2H)，3.29～3.20(m，5H)，1.28(t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR δ:156.84，139.25，137.72，132.03，131.17，131.10，129.51，128.64，127.34，114.23，81.84，81.74，80.84，76.14，71.58，62.83，61.38，40.21，38.61，37.62，14.63; IR ν:3 445，3 031，1 611，1 582，1 510，1 477，1 392 cm－1。

(13)15的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲醇21 mL，水3 mL和14 2.42 g(5 mmol)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻，攪拌下分5批加入雙(三氟乙酰氧基)碘苯8.60 g(20 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測)。攪拌下傾入100 mL冰水中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶2)純化得白色泡沫狀固體15 1.36 g，產(chǎn)率67%;1H NMR δ:7.43～7.41(m，2H)，7.33(dd，J=2.2 Hz，8.2 Hz，1H)，7.08(d，J=8.4 Hz，2H)，6.82(d，J=8.4 Hz，2H)，5.38(d，J=6.0 Hz，1H)，5.31(d，J=6.0 Hz，1H)，4.75(t，J=6.0 Hz，1H)，4.24～4.12(m，3H)，3.99～3.93(m，4H)，3.73(dd，J=5.2 Hz，10.4 Hz，1H)，3.61～3.57(m，1H)，3.40(dd，J=3.2 Hz，10.0 Hz，1H)，1.28(t，J=7.0 Hz，3H)。與文獻［3］報道一致。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

起始原料1按照文獻［7］方法使用D-葡萄糖和4-甲氧基苯酚經(jīng)多步反應(yīng)制得。1與苯甲醛二甲基縮醛在CSA的催化下在DMF中于70℃反應(yīng)，其糖環(huán)上的4-OH和6-OH被芐叉同時保護制得二羥基化合物2。2與1.35 eq.TBDPSCl在咪唑作用下在DMF中于室溫反應(yīng)，其糖環(huán)上的3-OH被區(qū)域選擇性地保護制得2-OH游離的化合物3。對于2中糖環(huán)上的3-OH在2-OH存在下的選擇性保護(Scheme 3)，我們系統(tǒng)地篩選和研究了常見的含硅的保護基，結(jié)果見表1。由表1可見，隨著保護基體積增大(TBDMS→TIPS→TBDPS)，2中糖環(huán)上3-OH被保護所得產(chǎn)物(3-OR)的比例越來越高，因此本文最終選擇TBDPS。上述結(jié)果同時表明，大體積的保護基傾向于保護2中的3-OH。說明2-OH附近的4-甲氧基苯基的體積效應(yīng)遠大于3-OH周圍的4，6-O-芐叉基，該現(xiàn)象與我們以前觀察到的類似現(xiàn)象一致［10］。應(yīng)該指出的是，在實際操作中3中所包含的少量2-OH被保護的異構(gòu)體(2-O-TBDPS)很難被柱層析徹底除去，研究表明可以直接將粗品3用于下一步反應(yīng)，相關(guān)的雜質(zhì)可以在純化5時通過柱層析和結(jié)晶除去。

對于2中糖環(huán)上3-OH被不同保護基保護所得各個主要化合物(3，3-1和3-2)，本文利用NOE技術(shù)來證明該保護基團確實在3-OH上(Chart 1)。 TBDMS，TIPS和TBDPS三個保護基上的CH3上的質(zhì)子與4，6-O-位上的芐叉基中苯環(huán)的鄰位質(zhì)子均具有NOE效應(yīng)，說明它們的空間距離相近，進一步說明這三個保護基均在糖環(huán)的3-OH上;因為如果保護基在2-OH上，則會因為空間距離較遠，難以觀察到這種效應(yīng)［10］。因此，2在使用上述三個大體積的含硅保護基保護時，主要產(chǎn)物中的保護基連接在糖環(huán)的3-OH上。

表1　不同保護基對2中2-OH和3-OH選擇性保護的研究結(jié)果Table 1　The results of the exploration of protecting groups for selective protection of 2-OH and 3-OH in 2

以6 eq.DIPEA為堿，3與3 eq.MOMCl在二氯甲烷中回流反應(yīng)，其2-OH被進一步保護制得4。研究表明，MOMCl用量低于3 eq.時，反應(yīng)進行較慢，有時甚至難以進行?？赡芘c3中2-OH的周圍有兩個體積較大基團的位阻有關(guān)。如上所述，由于用于本步反應(yīng)的原料粗品3中含有少量的2-OH被TBDPS保護的異構(gòu)體(即2-O-TBDPS)，導(dǎo)致生成的4中也含有該異構(gòu)體引入的相應(yīng)的雜質(zhì)(即2-O-TBDPS-3-O-MOM)，該雜質(zhì)與其異構(gòu)體4很難經(jīng)柱層析徹底分離，因此我們直接將粗品4用于下步反應(yīng)。4與1.5 eq.TBAF在THF中回流反應(yīng)順利脫去3-OH上的TBDPS保護基得到5。5經(jīng)柱層析和結(jié)晶提純后，可徹底除去由于直接使用含少量異構(gòu)體(2-O-TBDPS)的粗品3而在本步反應(yīng)引入的雜質(zhì)(3-O-MOM)。5于室溫經(jīng)Swern氧化(Ac2O/DMSO)得3-羰基化合物6，從而實現(xiàn)了糖環(huán)上3-位上羰基的構(gòu)建。6與2 eq.乙二硫醇在BF3·Et2O催化下在二氯甲烷中于室溫反應(yīng)制得7，此時6中的芐叉保護基和MOM保護基也在酸性BF3·Et2O存在下均被同時脫除，由于脫除的芐叉是以乙二硫醇縮醛的形式存在，所以該反應(yīng)的乙二硫醇需要2 eq.。7在DMF中經(jīng)NaH/Bn-Br處理制得三個羥基均被保護的化合物8。

Scheme 3

Chart 1

Scheme 4

在最初的試驗中我們也嘗試了使用NaH/BnBr處理3以便得到16，并期望通過16來合成化合物8，但是該路線沒有成功。因為3被NaH/BnBr使用常規(guī)方法處理后最終分離出來的產(chǎn)物被證明為17而非期望的產(chǎn)物16(Scheme 4)。該實驗結(jié)果說明在強堿NaH的存在下，3中OH上的TBDPS保護基很不穩(wěn)定，會被NaH脫除而重新變回OH(并接著被BnBr芐基化)。

8在乙腈/水中在鹽酸催化下回流水解脫去4-甲氧基苯酚制得9，9為α/β異構(gòu)體的混合物，不需提純，直接于室溫經(jīng)Swern氧化(Ac2O/DMSO)順利制得關(guān)鍵中間體10，從而最終實現(xiàn)了糖環(huán)上3-羰基的構(gòu)建并使用乙二硫醇進行保護。

11按文獻［8－9］方法制備。11在干燥的THF中低溫下(－78℃)用1 eq.n-BuLi處理得相應(yīng)的芳基鋰，后者與隨后加入的10經(jīng)親核加成反應(yīng)制得含OH的產(chǎn)物，再與甲磺酸和甲醇反應(yīng)制得甲基糖苷12。12是α/β的混合物，無需進一步提純，直接在低溫(－30℃～室溫)在BF3·Et2O催化下經(jīng)Et3SiH還原得13。13在苯甲醚于－10℃經(jīng)AlCl3脫去全部芐基制得14。14在甲醇/水中用4 eq.PhI(CF3CO2)2處理，氧化脫去乙二硫醇保護基合成15，其1H NMR分析與我們前期的研究結(jié)果［3］一致，說明本文最新開發(fā)的15的合成路線可行。

3　結(jié)論

利用4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷為原料，經(jīng)過關(guān)鍵中間體2，4，6-三-O-芐基-3-羰基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯乙二硫醇縮酮(10)制備了新型SGLT2抑制劑3-羰基達格列凈，共13步反應(yīng)，總收率9%。該合成路線中中間體3～10和12～14均為新化合物。關(guān)鍵中間體10是一個具有新穎結(jié)構(gòu)的糖酸內(nèi)脂，其設(shè)計和合成均為首次報道，10可作為一個通用的糖基供體類合成砌塊用于芳基C-糖苷3-羰基衍生物的合成。

該合成路線具有成本低、操作簡便的優(yōu)點，代表了芳基C-糖苷3-羰基衍生物的一種全新的合成方法，具有成本低、操作簡便的優(yōu)點。

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New Synthetic Route of Novel SGLT2 Inhibitor——3-Oxodapagliflozin

JIANG Lin-lin1，YIN Ling1，XU Wei-ren2，
TANG Li-da2，WANG Wen-jin2，ZHAO Gui-long2
(1.Department of Chemistry and Chemical Engineering，Jining University，Qufu 273155，China; 2.Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，Tianjin 300193，China)

Abstract:The key intermediate——2，4，6-tri-O-benzyl-3-oxo-D-gluconolactone ethylene dithioketal(10)，was prepared by nine-step reaction from 4-methoxyphenyl β-D-glucopyranoside.Methyl 2，4，6-tri-O-benzyl-1-［4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl］-3-oxo-α/β-D-glucopyranoside ethylene dithioketal(12)was synthesized by nucleophilic addition of 10 with 5-bromo-2-chloro-4'-ethoxybiphenyl.The novel SGLT2 inhibitor，3-oxodapagliflozin，was synthesized by reduction and deprotection from 12.The overall yield was 9%.Eleven novel compounds were involved in the synthetic route.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:SGLT2 inhibitor; dapagliflozin; 3-oxodapagliflozin; synthetic methodology

作者簡介:姜琳琳(1980－)，女，漢族，遼寧海城人，碩士，講師，主要從事藥物化學(xué)研究。

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(21302141);山東省自然科學(xué)基金資助項目(ZR2015BM028);天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿

收稿日期:2014-12-23;

修訂日期:2015-08-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1005 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O621.3; O629.13