作者單位：515041 汕頭，廣東汕頭市結(jié)核病防治所

利福布丁聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥結(jié)核病的療效分析

吳小霞楊儉王挺豐洪曉忠

【摘要】目的評(píng)價(jià)利福布丁聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的臨床療效。方法選取經(jīng)藥物敏感性試驗(yàn)確診的90例肺MDR-TB患者，隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組(A組)和常規(guī)治療組(B組)，每組各45例。B組常規(guī)使用含莫西沙星方案(6ZKmMfxCsPto/18Z MfxCsPto)，A組在此基礎(chǔ)上加用利福布丁口服。觀察并比較2組患者在治療后3、6、12、18個(gè)月痰液培養(yǎng)結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶吸收情況及不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果治療12、18個(gè)月后，A組的痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均高于B組(P均<0.05)。A組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于B組(P<0.05)。治療期間2組患者的不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論采用利福布丁與莫西沙星聯(lián)合用藥方案治療MDR-TB可有效促進(jìn)痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、肺部病灶吸收，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】利福布丁；莫西沙星；耐多藥結(jié)核??；臨床療效

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.014

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of rifabutin combined with moxifloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). MethodsA total of 90 patients diagnosed with MDR-TB, confirmed by a drug susceptibility test, were randomly divided into a combination therapy group (Group A) and a conventional therapy group (Group B), with 45 patients in each group. The patients in Group B received the standard treatment regimen of moxifloxacin (6ZKmMfxCsPto/18Z MfxCsPto), while the patients in Group A were administered oral rifabutin in addition to standard treatment regimen of moxifloxacin. The patients in these two groups were compared after 3, 6, 12 and 18 months of treatment with respect to the conversion rate of mycobacterium tuberculosis- negative sputum culture, extent of pulmonary lesion absorption, and incidence of adverse reactions. ResultsAfter 12 and 18 months of treatment, Group A showed a higher conversion rate of mycobacterium tuberculosis-negative sputum culture and better pulmonary lesion absorption than Group B (P<0.05). During the treatment, the two groups exhibited no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions (P>0.05), and the adverse reactions were relieved after symptomatic treatments. Conclusion Combination therapy with rifabutin and moxifloxacin effectively could enhance the conversion rate of mycobacterium tuberculosis-negative sputum culture and pulmonary lesion absorption and show good safety profiles.

收稿日期：(2015-01-10)

Efficacy of rifabutin in combination with moxifloxacin in the treatment of MDR-TBWuXiaoxia,YangJian,WangTingfeng,HongXiaozhong.TuberculosisPreventionCenterofShantouCityinGuangdongProvince,Shantou515041,China

【Key words】Rifabutin; Moxifloxacin; Multidrug-resistant tuberculosis; Clinical efficacy

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)指結(jié)核病患者所感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(DST)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。MDR-TB治療難度大、痰結(jié)核桿菌陰轉(zhuǎn)慢，治愈率低，傳染期長(zhǎng)，不良反應(yīng)多，病死率高。因此，MDR-TB的治療一直以來(lái)都是臨床中的難點(diǎn)[1]。目前針對(duì)MDR-TB的治療方案主要為吡嗪酰胺+卡那霉素+莫西沙星+環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺(6個(gè)月)/ 吡嗪酰胺+ 莫西沙星+環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺(18個(gè)月)，簡(jiǎn)稱為6ZKmMfxCsPto/18Z MfxCsPto方案。利福布丁是一種半合成的利福霉素衍生物，作用機(jī)制與利福平相似。近年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn)利福布丁對(duì)結(jié)核桿菌的抑制作用比利福平強(qiáng)約4倍，且耐受性較好[2]。近年我院采用利福布丁聯(lián)合莫西沙星治療肺MDR-TB，取得了較好的效果，現(xiàn)將報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2010年5月至2012年4月我所收治的90例MDR-TB患者，均符合2001年制訂的《肺結(jié)核診斷及治療指南》中有關(guān)MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者年齡均大于18歲，痰液培養(yǎng)陽(yáng)性，DST證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥。90例入組患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組(A組)和常規(guī)治療組(B組)。A組45例，男32例，女13例；年齡20～58歲，中位年齡33歲，病程(18.4±5.6)個(gè)月。B組45例，男30例，女15例；年齡22～60歲，中位年齡34歲，病程(17.9±7.5)個(gè)月。2組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，所有患者均簽署知情同意書。

二、方法

B組患者采用耐多藥肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療方案及保肝治療，即含莫西沙星方案(6ZKmMfxCsPto/18Z MfxCsPto)，A組在此基礎(chǔ)上加用利福布丁口服，每次0.3 g，每日1次。

三、觀察指標(biāo)

觀察2組患者在治療后3、6、12、18個(gè)月的痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)均行胸部X線攝片檢查病灶吸收情況。分為：①顯著吸收，吸收超過(guò)或等于1/2原病灶；②吸收，吸收小于1/2原病灶；③不變，病灶無(wú)明顯變化；④惡化，病灶擴(kuò)大或播散。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，無(wú)序分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序分類資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、治療不同時(shí)間點(diǎn)2組MDR-TB患者的痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比較

2組患者均完成18個(gè)月的治療，痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸上升，其中A組MDR-TB患者在治療后12～18個(gè)月痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均比B組明顯上升，見表1。

表1　治療不同時(shí)間點(diǎn)2組MDR-TB

二、2組MDR-TB患者的肺部病灶吸收情況比較

A組MDR-TB患者的肺部病灶吸收情況優(yōu)于B組(P<0.05)。

表2　治療后2組MDR-TB患者

三、治療期間2組MDR-TB患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中A組4例、B組3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；A組6例、B組6例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討論

結(jié)核病是指由感染結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病，以肺結(jié)核最為常見。我國(guó)是肺結(jié)核高發(fā)國(guó)家之一，結(jié)核病患者數(shù)量?jī)H次于印度，居世界第2位，肺結(jié)核嚴(yán)重威脅國(guó)民健康[3-5]。MDR-TB患者大多為長(zhǎng)期帶菌者，結(jié)核病的治療過(guò)程中如用藥劑量不足、間斷反復(fù)用藥、療程過(guò)短等均可導(dǎo)致MDR-TB的發(fā)生。MDR-TB是所有結(jié)核病中最為嚴(yán)重的一類，也是當(dāng)今結(jié)核病控制領(lǐng)域的難題[6-8]。因此，尋找治療MDR-TB有效的辦法對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有重要意義[9]。

氟喹諾酮類藥物治療結(jié)核病已有數(shù)十年歷史，但由于長(zhǎng)時(shí)間不規(guī)范用藥，目前已出現(xiàn)對(duì)其耐藥的菌株[13]。莫西沙星是一種新型的第4代氟喹諾酮類抗生素，其在8位引入甲氧基，具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌、支原體、衣原體、厭氧菌、抗酸菌等均具有良好的抗菌活性，尤其對(duì)耐藥細(xì)菌抗菌活性較好，其抗結(jié)核活性是左氧氟沙星的4～8倍。莫西沙星的半衰期長(zhǎng)達(dá) 12 h，且不經(jīng)細(xì)胞色素P4酶代謝，易于吸收、生物利用度高，不良反應(yīng)較少，最重要的是其與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥。本研究中，2組患者的治療方案均含有莫西沙星，其痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，大部分患者肺部病灶有不同程度的吸收。

利福布丁是一種新型利福霉素類似物，可與結(jié)核桿菌DNA依賴性RNA多聚酶穩(wěn)定結(jié)合，抑制其活性，從而抑制結(jié)核桿菌合成RNA，其抗菌活性遠(yuǎn)高于利福噴丁及利福平，同時(shí)利福布丁耐藥率是利福平的1/1 000～1/100，長(zhǎng)期使用也較少產(chǎn)生耐藥性[10-12]。從理論上而言，利福布丁聯(lián)合莫西沙星可取得更好療效。因此，本研究在含莫西沙星的MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的基礎(chǔ)上加用利福布丁。結(jié)果顯示，A組治療后12～18個(gè)月的痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均高于B組，且A組肺部病灶顯著吸收率高于B組，無(wú)變化及惡化率均明顯低于B組。結(jié)果提示，采用利福布丁與莫西沙星聯(lián)合用藥方案治療MDR-TB臨床效果較好。治療期間，A組4例、B組3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；A組6例、B組6例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，2組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，顯示加用利福布丁并未影響治療的安全性。

綜上所述，采用利福布丁與莫西沙星聯(lián)合用藥方案治療MDR-TB臨床療效良好，患者病灶明顯吸收，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著