作者單位：510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科

比較血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和肌酐對(duì)糖尿病腎損害的診斷效能

陳宣蓉林碩王曼曼曾龍?bào)A

【摘要】目的比較血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)及血清肌酐對(duì)2型糖尿病腎損害的診斷效能。方法記錄279例2型糖尿病患者的一般資料、測定其GHbA1c、血清CysC、血清肌酐、尿白蛋白排泄率(UAE)、腎小球?yàn)V過率(GFR)，將患者分為正常尿蛋白組、微量尿蛋白組及大量尿蛋白組進(jìn)行分層分析。采用Spearman秩相關(guān)分析分析血清肌酐、CysC及GFR之間的相關(guān)性，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，比較CysC、Scr及UAE對(duì)于腎功能損害[GFR<60 ml/min·(1.73 m2)]的診斷效能。采用多重線性回歸分析CysC的影響因素。 結(jié)果正常尿蛋白組、微量尿蛋白組及大量尿蛋白組間的年齡、病程、GHbA1c、CysC、血清肌酐、24 h UAE比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。血清肌酐與CysC呈正相關(guān)(rs=0.862，P<0.001), CysC及血清肌酐與GFR呈負(fù)相關(guān)，CysC及血清肌酐隨GRF下降而升高(rs-CysC=-0.816，rs-血清肌酐=-0.747，P均<0.001)，CysC與GRF的相關(guān)性較血清肌酐好。ROC曲線下面積顯示CysC對(duì)腎功能損害[GFR<60 ml/min·(1.73 m2)]的診斷效能較血清肌酐及24 h UAE好(0.963 vs. 0.929 vs. 0.720，P均<0.001)；計(jì)算CysC的診斷切點(diǎn)值為1.18 mg/L，敏感度為93.3%，特異度為87.9%；血清肌酐的診斷切點(diǎn)值為78.9 μmol/L，敏感度為85.6%，特異度為92.6%。多重線性回歸結(jié)果顯示對(duì)CysC有影響的因素包括血尿酸、血清白蛋白、年齡、GHbA1c，其中血尿酸的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)0.447)。結(jié)論血清CysC對(duì)2型糖尿病患者的腎功能損害[GFR<60 ml/min·(1.73 m2)]的評(píng)估效能優(yōu)于血清肌酐。對(duì)于高尿酸血癥的糖尿病患者，CysC的評(píng)估效能可能會(huì)下降。

【關(guān)鍵詞】血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；血清肌酐；2型糖尿病；腎小球?yàn)V過率

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.03.004

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué)

通訊作者，曾龍?bào)A，E-mail:13802958625@qq.com

收稿日期：(2014-10-28)

Comparison of diagnostic efficacy of cystatin C and creatinine in diabetic nephropathyChenXuanrong,LinShuo,WangManman,ZengLongyi.DepartmentofEndocrinology,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

Correspondingauthor,ZengLongyi,E-mail:13802958625@qq.com

Abstract【】ObjectiveTo statistically compare the clinical efficacy of cystatin C (CysC) and serum creatinine in the diagnosis of type 2 diabetic nephropathy. MethodsThe general data of 279 patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus were recorded. The GHbA1c, serum CysC, serum creatinine, urinary albumin excretion rate (UAE) and glomerular filtration rate (GFR) were measured. All patients were divided into the normal, low and high urinary protein groups for stratified analysis. Spearman’s rank correlation analysis was performed to analyze the correlation among serum creatinine, CysC and GFR. The receiver operating characteristic (ROC) curve was obtained to statistically compare the diagnostic efficacy of CysC, Scr and UAE in diabetic nephropathy [GFR<60 ml/min·(1.73 m2)]. The influencing factors of CysC were evaluated by multiple linear regression analysis. ResultsAge, course of diseases, GHbA1c, CysC, serum creatinine and 24 h UAE significantly differed among the normal, low and high urinary protein groups (all P<0.05). Serum creatinine was positively correlated with CysC (rs=0.862, P<0.001), whereas CysC and serum creatinine declined over the increases in GRF with negative correlation (rs-CysC=-0.816, rs-serum creatinine=-0.747, all P<0.001). CysC was more closely correlated with GRF compared with serum creatinine. The area under the ROC curve demonstrated that compared with serum creatinine, CysC was higher efficacious in diagnosing nephropathy[GFR<60 ml/min·(1.73 m2)] and had higher UAE (0.963 vs. 0.929 vs.0.720, all P<0.001). The diagnostic cut-off point of CysC was 1.18 mg/L with sensitivity and specificity, 93.3% and 87.9%. The diagnostic cut-off point of serum creatinine was 78.9 μmol/L, with sensitivity and specificity 85.6% and 92.6%. Multiple linear regression analysis revealed that the influencing factors of CysC included blood uric acid, serum albumin, age and GHbA1c, especially the blood uric acid with the highest influence (partial regression coefficient=0.447). ConclusionsSerum CysC is more efficacious in evaluating type 2 diabetic nephropathy [GFR<60 ml/min·(1.73 m2)] compared with serum creatinine. The evaluating efficacy of CysC is probably reduced for diabetic patients with hyperuricemia.

【Key words】Cystatin C; Serum creatinine; Type 2 diabetes mellitus; Glomerular filtration rate

糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，在我國，糖尿病腎病是僅次于慢性腎小球疾病的導(dǎo)致終末期腎病的病因[1-2]。目前除了腎活組織病理學(xué)檢查，沒有無創(chuàng)檢查可以明確診斷糖尿病腎病。微量蛋白尿是目前較為公認(rèn)的臨床早期診斷糖尿病腎病的指標(biāo)。但微量蛋白尿常受多種因素影響，診斷效能低。

既往研究表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)是優(yōu)于血清肌酐的腎臟標(biāo)志物，在腎功能下降早期即升高，比血清肌酐更敏感[3-4]。CysC易于測定，且不易受多種因素影響。筆者分析了近2年在我院診治的279例2型糖尿病患者的CysC與血清肌酐、腎小球?yàn)V過率(GFR)的相關(guān)性，評(píng)估血清CysC在糖尿病腎病中的診斷效能，同時(shí)探討了影響血清CysC的相關(guān)因素，為臨床應(yīng)用 CysC提供參考數(shù)據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2008年10月至2012年10月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科及腎臟內(nèi)科住院的2型糖尿病患者279例為研究對(duì)象，均符合1999年WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男148例、女131例，年齡(59.9±12.9)歲，糖尿病病程0.01～38年、中位病程6年。所有患者均符合以下情況：無原發(fā)性腎小球腎炎、急性腎衰竭、梗阻性腎病等其他腎臟疾病，非腎移植、血液透析、惡性腫瘤者，無心腦血管疾病，無甲狀腺功能異常，無肝臟疾病，近期無服用損害腎功能藥物，無合并糖尿病急性并發(fā)癥、活動(dòng)性炎癥。按尿白蛋白排泄率(UAE)將患者分為正常尿蛋白組、微量尿蛋白組及大量尿蛋白組進(jìn)行分層分析。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

二、研究方法

記錄所有患者基線資料，測量身高(m)、體質(zhì)量(kg)、BMI(kg/m2)，采用OLYMPUS AU640全自動(dòng)生化儀檢測GHbA1c、CysC(顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法，參考值范圍：0.55～1.55 mg/L)、血清肌酐(酶促動(dòng)力學(xué)法，參考值范圍：年齡<60歲，31.8～91 μmol/L；年齡≥60歲，31.8～116 μmol/L)，測定UAE(測定3次取平均值)、實(shí)際GFR(99Tc-二乙烯三胺五醋酸，腎動(dòng)態(tài)顯像法)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、正常尿蛋白、微量尿蛋白及大量尿蛋白組基線資料比較

正常尿蛋白組、微量尿蛋白組及大量尿蛋白組間的年齡、病程、GHbA1c、CysC、血清肌酐、24 h UAE比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

二、CysC、血清肌酐與GFR的相關(guān)性

血清肌酐與CysC呈正相關(guān)(rs=0.862，P<0.001)； CysC及血清肌酐與GFR呈負(fù)相關(guān)，CysC及血清肌酐隨GRF下降而升高(rs-CysC=-0.816，rs-血清肌酐=-0.747，P均<0.001)，CysC與GRF的相關(guān)性較血清肌酐好。CysC 與血清肌酐對(duì)腎功能損害[GFR<60 ml/min·(1.73 m2)]的診斷效能較24 h UAE好(圖1、表2)。根據(jù)ROC曲線，計(jì)算CysC的診斷切點(diǎn)值為1.18 mg/L，敏感度為93.3%，特異度為87.9%；血清肌酐的診斷切點(diǎn)值為78.9 μmol/L，敏感度為85.6%，特異度為92.6%。

表1　正常尿蛋白、微量尿蛋白及大量尿蛋白組基線資料比較

注：與正常蛋白尿組比較，aP<0.05；與微量蛋白尿組比較，bP<0.01

圖1本研究糖尿病患者CysC、血清肌酐及

UAE的ROC曲線圖

表2　不同指標(biāo)診斷中度腎功能

注：與CysC相比，aP<0.05；與血清肌酐相比，bP<0.01

三、CysC的影響因素

以CysC為因變量，以年齡、性別、身高、體質(zhì)量、GHbA1c、血尿酸、血清白蛋白等因素為自變量，進(jìn)行多重線性回歸分析比較自變量對(duì)因變量的影響。多重線性回歸結(jié)果顯示在所有納入回歸分析的因素中，對(duì)CysC有影響的因素包括血尿酸、血清白蛋白、年齡、GHbA1c(表3)，其中血尿酸的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)為0.447)。

表3多重線性回歸分析比較多因素對(duì)CysC的影響

因變量自變量偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)P調(diào)整確定系數(shù)CysC常數(shù)0.2320.028血尿酸0.0010.447<0.001血清白蛋白-0.015-0.368<0.001年齡(歲)0.0050.290<0.001GHbA1c(%)-0.012-0.142<0.0010.601

討論

CysC屬于Cys超家族成員，是一種堿性非糖化蛋白質(zhì)，能在所有組織中持續(xù)恒定地轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[5]。與血清肌酐相比，CysC不易受身高、年齡及肌肉等情況的影響，可以從腎小球自由濾過，并被近曲小管重吸收，但很快在小管細(xì)胞中降解，不會(huì)重新回到血液中，其個(gè)體差異性較血清肌酐小，能較血清肌酐更穩(wěn)定地評(píng)估腎功能，是一種較為理想的測定GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示CysC、血清肌酐與GFR呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步以GFR=60 ml/min·(1.73 m2)為切點(diǎn)做ROC曲線并分別計(jì)算CysC、血清肌酐和24 h UAE的曲線下面積，結(jié)果顯示血清肌酐與CysC對(duì)于中度以上腎損害均具有較高的敏感性和特異性，且CysC與血清肌酐的曲線下面積差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，24 h UAE的診斷效能則相對(duì)較差。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥、脫水、大量肌肉活動(dòng)及攝入大量蛋白質(zhì)超過腎臟負(fù)荷等情況時(shí)，血肌酐會(huì)升高，此時(shí)其不能代表腎功能的基礎(chǔ)水平。而GFR還未下降時(shí)，UAE可能已經(jīng)升高，終末期腎病患者腎小球?yàn)V過功能明顯受損，UAE則明顯下降。另外，24 h UAE受影響因素更多，如泌尿系統(tǒng)炎癥、活動(dòng)狀態(tài)及實(shí)驗(yàn)室人員檢測誤差等都有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。因而尿蛋白測定與UAE并不匹配，無法精確反映腎臟功能。而Cys由于其生物學(xué)特性，在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，并且易于檢測，因而血清CysC是反映腎功能較好的內(nèi)源性標(biāo)志物，對(duì)于2型糖尿病患者而言，CysC評(píng)估中度以上腎功能損害優(yōu)于血清肌酐及24 h UAE。這與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相符[6]。

目前大部分學(xué)者認(rèn)為CysC能較血清肌酐更敏感地反映早期腎功能減退，尤其在GFR下降早期，這種優(yōu)勢更為明顯。但越來越多的研究表明，CysC仍可受多種因素影響，例如年齡、性別、身高、吸煙史、甲狀腺功能、肝病史、糖皮質(zhì)激素使用情況及CRP水平等[6-7]。中國學(xué)者對(duì)8 126例男性進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常能導(dǎo)致CysC水平升高[6]。Stevens等[7]對(duì)3 418例慢性腎臟病患者進(jìn)行橫斷面研究后認(rèn)為CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血白蛋白水平降低與CysC水平升高、血清肌酐水平降低有關(guān)，而校正年齡、性別及種族后對(duì)血清肌酐的影響大于CysC。Reutens等[8]發(fā)現(xiàn)對(duì)于肥胖者，CysC水平對(duì)糖尿病的發(fā)生有預(yù)測意義。因此在本研究中筆者對(duì)CysC的影響因素進(jìn)行了研究。在對(duì)多個(gè)影響因素進(jìn)行多重線性回歸后，結(jié)果顯示年齡、血尿酸、血清白蛋白及GHbA1c對(duì)CysC有影響，其中血尿酸的影響最大。GHbA1c則是血糖控制的關(guān)鍵指標(biāo)，由于胰島素代謝減少或進(jìn)食少等原因?qū)е陆K末期腎病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高，GHbA1c相對(duì)偏低，因此對(duì)CysC呈負(fù)性影響。年齡和尿酸對(duì)CysC的影響可能是因?yàn)榍罢吲c腎功能有直接關(guān)系，而尿酸本身損傷腎小管功能，進(jìn)而導(dǎo)致CysC水平隨之改變?，F(xiàn)在越來越多學(xué)者關(guān)注CysC與代謝性疾病，如肥胖、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病的關(guān)系，高尿酸血癥亦屬于代謝性疾病，其與CysC之間的關(guān)系需要更多研究證實(shí)[8-11]。

綜上所述，CysC是一種理想的反映腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，CysC與GFR顯著相關(guān)，其對(duì)2型糖尿病患者腎功能的評(píng)估優(yōu)于血清肌酐及24 h UAE。CysC受多種因素影響，對(duì)于高尿酸血癥的糖尿病患者，CysC不能充分評(píng)估其腎功能。

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(本文編輯：洪悅民)

臨床研究論著