譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

3 卒中嚴重程度與NIHSS評分

既往版本的美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）處方信息不推薦使用阿替普酶治療僅有輕微神經(jīng)功能損傷的患者，并強調(diào)在此種情況下藥物的安全性及有效性尚未得到評估。并且，根據(jù)藥品說明，阿替普酶治療急性缺血性卒中的風(fēng)險在嚴重神經(jīng)功能損害[如，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞22分]的患者中可能增加，并超過可能的預(yù)期獲益。但需注意的是，在2015年2月FDA處方信息的更新版本中，上述兩條關(guān)于卒中嚴重程度與阿替普酶用藥的警示均未被提及。2013年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南推薦，急性缺血性卒中患者若出現(xiàn)可衡量的神經(jīng)功能缺損，均應(yīng)考慮靜脈阿替普酶治療。此外，指南列出了一些小卒中癥狀，并作為相對排除標準。嚴重卒中（如：NIHSS評分＞25分）是癥狀發(fā)生后3～4.5 h阿替普酶靜脈溶栓的相對禁忌證，因為嚴重卒中患者（如，NIHSS評分＞25分）發(fā)病3～4.5 h接受阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性尚未完全確定（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。指南還提出，阿替普酶靜脈溶栓治療輕度卒中后功能缺損是可以考慮的，但需權(quán)衡潛在的風(fēng)險及可能的獲益（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

發(fā)病初期卒中嚴重程度是已知最強的缺血性卒中患者功能結(jié)局及死亡率的預(yù)測因子。使用標準化的評分描述卒中嚴重程度，極大地增加了患者治療護理的可溝通性，也有助于缺血性卒中臨床研究結(jié)果的理解。其中，最常用到的量表為NIHSS評分，該評分描述了不同嚴重程度的卒中，從0分（無臨床癥狀）至42分（昏迷）。NIHSS評分最初因阿替普酶臨床預(yù)試驗而產(chǎn)生，并經(jīng)許多研究驗證，不同培訓(xùn)年限的醫(yī)務(wù)人員均可使用。部分文獻認為，NIHSS評分中語言缺損的分數(shù)權(quán)重較高，因此，對于同等體積的梗死，左側(cè)半球梗死會得到比右側(cè)半球缺血性卒中更高的分數(shù)。

盡管NIHSS是由美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）阿替普酶研究的研究者制定，但小卒中的排除標準不僅由NIHSS評分決定。在最初試驗的工作手冊中，小卒中的定義是“僅有感覺癥狀或共濟失調(diào)癥狀的卒中，或患者出現(xiàn)運動癥狀，但NIHSS評分僅提示一肢體‘1’分，但其余肢體‘0’分的卒中為小卒中”。故在該項研究注冊的患者中，僅有58例患者NIHSS評分＜5分（被診斷為輕度卒中）。同樣，因為大面積梗死在人群中較為罕見，故該研究中NIHSS評分＞25分的患者也相對較少。所以，AHA指南及FDA處方信息對于阿替普酶治療不同嚴重程度缺血性卒中的推薦意見仍存在沖突和矛盾。

3.1 卒中嚴重程度與阿替普酶治療 根據(jù)最初NINDS的兩項阿替普酶試驗對于良好結(jié)局預(yù)測因子的分析，卒中嚴重程度更輕（NIHSS評分＜20分）是良好結(jié)局最重要的預(yù)測因子之一。但NIHSS評分＞20分的患者經(jīng)阿替普酶治療仍可獲得顯著的獨立獲益。即使考慮到年齡-卒中嚴重程度的交互作用，仍無預(yù)處理因素影響治療效果，也不存在停止治療的界值。研究者認為嚴重卒中患者可進行阿替普酶治療，因為盡管該類患者獲得良好結(jié)局的可能性總體降低，但接受阿替普酶治療的嚴重卒中患者較未經(jīng)阿替普酶治療的患者仍有更高獲得良好結(jié)局的機會。這項結(jié)論在其他幾項研究中也被證實。最近，第三次國際卒中研究（the Third International Stroke Trial，IST-3）研究也證實了該結(jié)論。IST-3研究按患者抵院時NIHSS評分進行預(yù)先分組，并進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)不同NIHSS評分亞組間的治療效果差異有顯著性（P=0.003）?？傮w上，隨著卒中嚴重程度增加，良好結(jié)局的aOR增加。但各亞組間差異無顯著性，且該結(jié)果未校正發(fā)病至治療時間。盡管該研究未得到差異有顯著性的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，但仍清楚地表明阿替普酶治療嚴重卒中患者的效果未明顯降低。

最初，F(xiàn)DA批準阿替普酶時有一條警告信息，即在治療NIHSS評分＞22分的患者時需“慎用”。NINDS研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中嚴重程度越高，阿替普酶治療后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險就越大，故在阿替普酶批準文件中也包括了上述警示信息。但事實上，無論是否接受阿替普酶治療，嚴重程度更重的卒中均有更高的出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。然而，在最初兩項NINDS阿替普酶研究的亞組分析中，卒中嚴重程度及發(fā)病后首次頭顱CT的腦水腫程度是僅有的兩項獨立的出血風(fēng)險預(yù)測因子。應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管阿替普酶增加早期出血的發(fā)生率，但實質(zhì)上能夠改善嚴重卒中患者最終的功能結(jié)局，包括降低增高的出血風(fēng)險。所以，出血風(fēng)險增加不應(yīng)作為不使用阿替普酶治療的理由。近期許多評分均可分層評價患者危險程度，如缺血性卒中預(yù)測風(fēng)險評分（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，iSCORE），應(yīng)用年齡及NIHSS評分預(yù)測卒中預(yù)后（Stroke Prognostication using Age and NIHSS，SPAN-100），SEDAN評分（癥狀性出血風(fēng)險的預(yù)測評分），安全治療卒中——顱內(nèi)出血（Safe Implementation of Treatments in Stroke- Intracerebral Hemorrhage，SITSICH），及溶栓后出血評分（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）。然而，上述評分不能作為是否進行阿替普酶治療的評判標準，而應(yīng)作為風(fēng)險校正標準，幫助臨床醫(yī)生理解治療后并發(fā)癥發(fā)生的可能性。根據(jù)已有文獻，發(fā)病3 h內(nèi)抵院的患者若符合阿替普酶治療要求，就應(yīng)進行治療，而不存在NIHSS評分上限。NIHSS評分＞25分的卒中患者在3～4.5 h治療窗內(nèi)的治療見下。

3.2 輕度卒中與阿替普酶治療 隨著嚴重卒中患者的增多，原始的兩項NINDS試驗取消了對入組患者NIHSS評分的最低限制，同時要求研究者入組那些卒中“導(dǎo)致了可測神經(jīng)功能缺陷的患者，這些缺陷包括語言、運動、認知功能損害和（或）凝視、視覺缺損或忽視”（NINDS阿替普酶試驗方案中記錄的J.Spilker個人意見）。然而，如何判斷哪些癥狀輕微的患者會出現(xiàn)長期致殘，并不像嚴重卒中患者那樣直觀。對多項研究中卒中患者殘障發(fā)生率進行的回顧顯示，許多患者會在3個月時遺留顯著致殘（定義不一）。這些殘障中有些如預(yù)期的那樣與運動缺陷有關(guān)；然而，目前的NIHSS評分無法體現(xiàn)認知功能障礙、疲勞、抑郁等缺陷。有許多卒中綜合征（如嚴重的單肢輕癱、失語等）由大部分卒中醫(yī)師公認可引起殘障，有相當(dāng)一部分患者盡管其嚴重程度相對輕微，但其預(yù)后不良的風(fēng)險仍很高。引起這些輕度卒中患者預(yù)后不良的原因是多樣的，包括隨訪時卒中復(fù)發(fā)、原始事件引起的神經(jīng)功能惡化或NIHSS評分未能充分評價的功能缺陷導(dǎo)致的殘障。首發(fā)卒中更為嚴重和腦成像顯示有動脈閉塞的患者神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險更高。

盡管NIHSS評分較低，但具有潛在致殘風(fēng)險的輕度卒中患者，可能從阿替普酶治療中獲益。NINDS的研究人員對1項事后分析中5種不同的小卒中定義進行了探索，發(fā)現(xiàn)無論何種定義的小卒中均可從阿替普酶治療中獲益。然而，并無數(shù)據(jù)證實阿替普酶治療對就診時無潛在致殘風(fēng)險的輕度卒中患者的作用。因為NINDS的兩項試驗因癥狀輕微而排除了3000例這樣的缺血性卒中患者，所以很難對這兩項試驗中的癥狀輕微患者進行分析。單中心研究和澳大利亞的一項大型注冊研究均表明溶栓治療可為輕度卒中患者帶來收益。

輕度卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險低于嚴重卒中患者，且差異有顯著性。文獻報道為0～2%。然而，這些評估來自于一些小型研究，并具有較寬泛的可信區(qū)間（confidence interval，CI）值。鑒于那些入組了輕度卒中患者的溶栓臨床試驗，其納入的輕度患者數(shù)量過少，故輕度卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的風(fēng)險獲益比仍不明確，還需進一步研究。臨床實踐中，卒中治療醫(yī)師對輕度非致殘型卒中患者的阿替普酶使用存在很大差異，進一步反映了這種不確定性。

3.3 卒中嚴重程度：推薦建議

（1）對于卒中癥狀嚴重者，應(yīng)在缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進行靜脈阿替普酶治療。盡管這會增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，但仍有臨床證據(jù)證實嚴重卒中患者可從中獲益（Ⅰ級推薦；A級證據(jù)）。

（2）對于癥狀輕微但可致殘的卒中患者，應(yīng)在缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進行靜脈阿替普酶治療。治療醫(yī)師不應(yīng)從觀念上將此類患者排除于靜脈阿替普酶治療，因為有臨床證據(jù)證實其可從中獲益（Ⅰ級推薦；A級證據(jù)）。

（3）在癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)，可以考慮對癥狀輕微且無致殘風(fēng)險的缺血性卒中患者給予溶栓治療。應(yīng)該對溶栓治療帶來的風(fēng)險與可能的獲益加以權(quán)衡；然而，仍需要更多的研究進一步明確相關(guān)的風(fēng)險收益比（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。