郭樹(shù)晨　李承晏

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帕金森氏病凍結(jié)步態(tài)的診療進(jìn)展

郭樹(shù)晨李承晏

凍結(jié)步態(tài)(Freezing of Gait，F(xiàn)OG)又稱步態(tài)起始障礙、步態(tài)失用癥、磁性吸引步態(tài)、滑動(dòng)離合器步態(tài)，它是晚期帕金森氏病(Parkinson diaease，PD)常見(jiàn)的一種癥狀，也是引起PD行動(dòng)困難的一個(gè)重要原因，治療難度大，現(xiàn)將近幾年有關(guān)帕金森氏病凍結(jié)步態(tài)的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為診斷和治療FOG提供參考。

1　流行病學(xué)

FOG在PD[1]中最常見(jiàn)，通常見(jiàn)于中晚期PD患者?；仡櫺詸M斷面研究表明，大約7%的PD患者在他們最初的2年內(nèi)出現(xiàn)FOG，28%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)，39%的患者10年內(nèi)出現(xiàn)，58%的患者10年以后才出現(xiàn)[2]。除PD外，50%的血管性帕金森氏病(VP)會(huì)出現(xiàn)FOG，研究還表明45%～57%的非典型性PD也常出現(xiàn)FOG，其中53%的進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)、54%的多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy，MSA)、25%的皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)和54%的路易體癡呆(Lewy bodies dementia，DLB)也會(huì)出現(xiàn)FOG[3]。

2　發(fā)病機(jī)制

Simon等人認(rèn)為凍結(jié)步態(tài)的出現(xiàn)是通過(guò)基底節(jié)的抑制性輸出神經(jīng)通路暫時(shí)性增加導(dǎo)致包括腦干結(jié)構(gòu)、丘腦運(yùn)動(dòng)核在內(nèi)的協(xié)調(diào)步態(tài)的活動(dòng)減少來(lái)實(shí)現(xiàn)的。具體機(jī)制如下：人類步態(tài)的有效控制是通過(guò)脊髓、腦干、基底節(jié)、丘腦及大腦皮層等神經(jīng)系統(tǒng)多層次的協(xié)調(diào)活動(dòng)實(shí)現(xiàn)的。大腦皮層及丘腦通過(guò)與基底神經(jīng)核的聯(lián)系調(diào)控腦干結(jié)構(gòu)控制步態(tài)，其中腦干的中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)主要與運(yùn)動(dòng)的產(chǎn)生有關(guān)，而腦橋核背側(cè)則與運(yùn)動(dòng)的突然終止有關(guān)。刺激基底節(jié)傳出部位會(huì)導(dǎo)致腦干和丘腦結(jié)構(gòu)的GABA能抑制，從而控制步態(tài)。在所有的基底節(jié)傳出結(jié)構(gòu)中GPi(蒼白球內(nèi)側(cè))及SNr(黑質(zhì)網(wǎng)狀部)對(duì)這些區(qū)域提供的傳入性抑制聯(lián)系最強(qiáng)，尾狀核通過(guò)提供抑制通路控制GPi和SNr，通過(guò)基底節(jié)輸出結(jié)構(gòu)的介導(dǎo)有效的“釋放”GABA能抑制劑，因此包括紋狀體在內(nèi)的任何活動(dòng)減少會(huì)導(dǎo)致來(lái)自基底節(jié)的傳出性抑制增加。正常情況下休息時(shí)基底節(jié)主要的輸出結(jié)構(gòu)GPi及SNr抑制控制步態(tài)的腦干結(jié)構(gòu)如中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)(MLR)和腦橋核背側(cè)(PPNd)及丘腦運(yùn)動(dòng)區(qū)，分別有效的制約信息流入脊髓及皮層；運(yùn)動(dòng)時(shí)皮層通過(guò)紋狀體至基底節(jié)的傳入減少或者通過(guò)丘腦底核促進(jìn)抑制性傳出，這樣能夠靈活、隨意的控制運(yùn)動(dòng)的輸出。而任何運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)的產(chǎn)生都是由共同的神經(jīng)通路引起，即丘腦底核。當(dāng)一個(gè)神經(jīng)區(qū)不能以適當(dāng)?shù)姆绞酵瓿伤墓δ軙r(shí)就會(huì)產(chǎn)生沖突，引起把前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和其他前額皮質(zhì)與丘腦底核聯(lián)系起來(lái)的基底節(jié)活動(dòng)增加。丘腦底核發(fā)送很強(qiáng)的傳出性興奮至基底節(jié)的GPi/SNr，這也就意味著任何增加丘腦底核神經(jīng)元發(fā)放速率的因素都會(huì)直接導(dǎo)致GPi/SNr的GABA能神經(jīng)元的釋放速率增加，從而反過(guò)來(lái)抑制MLR/ PPN。凍結(jié)步態(tài)時(shí)皮層-丘腦和皮層-紋狀體系統(tǒng)受損，導(dǎo)致來(lái)自丘腦底核的谷氨酸能的傳入性輸入增加，從而使GPi/SNr的抑制性輸出增加，反過(guò)來(lái)抑制MLR/ PPN，最終導(dǎo)致凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生。

3　PD凍結(jié)步態(tài)的臨床特征

FOG被列為繼運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌張力障礙和步態(tài)障礙后的第5個(gè)PD基本特征。常發(fā)生在步態(tài)起始、轉(zhuǎn)彎及遇到障礙物或步行時(shí)同時(shí)執(zhí)行其他任務(wù)(雙重任務(wù)，dual-tasking)時(shí)。主要特征：(1)多在PD晚期的“關(guān)”期出現(xiàn)[4]，PD早期就有步態(tài)異常而無(wú)震顫的患者出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的機(jī)率更大[2]；(2)癥狀突然出現(xiàn)，患者感到雙腳“粘在地面上”而軀干確要繼續(xù)前行，單注意力集中或有外部刺激時(shí)可緩解FOG的發(fā)生[5]，一旦患者打破凍結(jié)，他們可以正?；蚪咏５男凶?；(3)典型表現(xiàn)是患者感前腳粘在地板、后腳跟懸在空中，膝蓋以3～8HZ的頻率交替性振動(dòng)；(4)常伴有“猶豫”的特征[6]?；颊咴谄鸩綍r(shí)(起步猶豫)、穿越狹窄過(guò)道時(shí)(緊張性猶豫)或轉(zhuǎn)彎時(shí)(轉(zhuǎn)彎猶豫)猶豫不定，不能形成有效的步態(tài)。因?yàn)橥蝗怀霈F(xiàn)及不可預(yù)測(cè)的本質(zhì)，F(xiàn)OG常導(dǎo)致患者摔倒及受傷[7]。

4　FOG的評(píng)估

FOG是一種癥狀，關(guān)鍵是要在詳細(xì)詢問(wèn)病史和神經(jīng)系統(tǒng)檢查的基礎(chǔ)上對(duì)步態(tài)進(jìn)行評(píng)估。有些FOG患者在檢查室行走時(shí)似乎正常，這可能與診室環(huán)境、醫(yī)生的檢查對(duì)患者的影響抑制了FOG，但要求患者重復(fù)起步，或讓患者在狹小的過(guò)道中行走，或讓患者旋轉(zhuǎn)，或在起步時(shí)同時(shí)進(jìn)行其他工作(雙重任務(wù))，如計(jì)算就可能誘發(fā)FOG。旋轉(zhuǎn)時(shí)有FOG患者表現(xiàn)為軀干及腿僵直地旋轉(zhuǎn)(繞軸旋轉(zhuǎn))，或者緩慢地移動(dòng)腳步。做雙重任務(wù)測(cè)試時(shí)有FOG的患者容易摔倒，因?yàn)榛颊咴噲D將兩個(gè)任務(wù)都做好時(shí)難以同時(shí)兼顧，如計(jì)算時(shí)難以起步，不過(guò)停止計(jì)算后又可以起步[7]。

FOG根據(jù)左旋多巴的治療效果進(jìn)一步分類[5]：PD常表現(xiàn)為左旋多巴反應(yīng)性凍結(jié)步態(tài)，僅在左旋多巴治療時(shí)的“關(guān)”期出現(xiàn)(關(guān)期-凍結(jié)步態(tài))。如果患者在用左旋多巴治療過(guò)程中出現(xiàn)FOG，可考慮以下3點(diǎn)：即偽凍結(jié)步態(tài)：由于左旋多巴的數(shù)量不足引起(有時(shí)是慌張步態(tài)的過(guò)渡狀態(tài))；凍結(jié)步態(tài)：由左旋多巴本身引起，不用左旋多巴時(shí)患者不出現(xiàn)(或很少出現(xiàn))FOG；頑固性凍結(jié)步態(tài)：FOG不能通過(guò)左旋多巴得到改善，用或者不用左旋多巴效果一樣。

5　FOG的鑒別診斷

由于血管性帕金森氏病、單純性運(yùn)動(dòng)不能、原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài)都會(huì)出現(xiàn)FOG，但是由于其病因及診斷的不同，因此上述幾種疾病的臨床特征及診斷如下，以資鑒別：

5.1血管性帕金森病

血管性帕金森病通常是由累及基底節(jié)的腔隙性腦梗死或皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(Binswanger病)累及1個(gè)以上的血管領(lǐng)域尤其是額葉白質(zhì)引起[8]。血管性帕金森病常見(jiàn)的特征是進(jìn)展性的，而不是緩慢的、過(guò)程性的，無(wú)震顫、對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)差并且有高血壓病史且快速進(jìn)展[9]。100年前已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到步態(tài)障礙尤其是凍結(jié)步態(tài)可能是血管性帕金森氏病的主要特征,并且常在疾病的早期出現(xiàn)[9]。這種步態(tài)的特點(diǎn)[3]：患者完全不能起步，他們的腳固定在地面上(即所謂的“磁性腳反應(yīng)”)。此外，這些患者表現(xiàn)為倉(cāng)促的傾向(慌忙)，并且明顯不伴有帕金森病的典型特征，如果是嚴(yán)重受影響的患者有向各個(gè)方向摔倒的傾向,他們的腳一直粘附于地面上直到他們摔倒。但是所有的患者在坐位或躺下時(shí)都能用他們的下肢執(zhí)行簡(jiǎn)單的動(dòng)作(如輕拍腳、踢球或做騎自行車或步行動(dòng)作)。血管性帕金森病與帕金森病的區(qū)別在于寬基底及軀干性共濟(jì)失調(diào)，無(wú)面具臉，成直立姿勢(shì)而不伴有彎曲姿勢(shì)及保護(hù)性反射保留。

5.2單純性運(yùn)動(dòng)不能

單純性運(yùn)動(dòng)不能是一種綜合征，首先被Imai等[10]在1970年中期描述。它只出現(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象如凍結(jié)步態(tài)、寫字過(guò)小及說(shuō)話越說(shuō)越快[10]，并且不伴有肌強(qiáng)直和震顫，運(yùn)動(dòng)時(shí)起步困難、慌張步態(tài)或凍結(jié)現(xiàn)象是其主要特征。主要臨床特征包括運(yùn)動(dòng)不能、凍結(jié)步態(tài)和摔倒、寫字過(guò)小、發(fā)音減低及對(duì)左旋多巴無(wú)效。并不是所有的患者都會(huì)出現(xiàn)FOG。1990年大量數(shù)據(jù)出現(xiàn)表明單純性運(yùn)動(dòng)不能可能是PSP的另一種表型。一些研究證實(shí)后期出現(xiàn)的眼瞼及動(dòng)眼神經(jīng)的改變與PSP的診斷一致[11]。 盡管這種綜合征通常代表PSP的一種亞型，但似乎還有其他的病因，包括黑質(zhì)蒼白球變性[12]、蒼白球黑質(zhì)丘腦下核變性(PNLD)[13]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[13]、哈-斯病[14]及缺血缺氧性損傷[15]。

5.3原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài)

Achiron等人[16]將原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài)(PPFG)描述為“單純性的神經(jīng)功能障礙”。凍結(jié)步態(tài)以單獨(dú)的、持續(xù)的、進(jìn)展性的綜合征的形式存在沒(méi)有任何臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明其他已知的神經(jīng)病學(xué)實(shí)體存在。他們不伴有動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直、震顫、眼球運(yùn)動(dòng)異常、認(rèn)知障礙體征，對(duì)左旋多巴無(wú)反應(yīng)。另外，患者在坐位或躺著的時(shí)候可以模仿走路運(yùn)動(dòng)，而不伴有凍結(jié)現(xiàn)象。原發(fā)性進(jìn)展性凍結(jié)步態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)早期出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)(在他們發(fā)病的前3年內(nèi)出現(xiàn))；(2)凍結(jié)步態(tài)是疾病的主要特征；(3)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與PD診斷一致的臨床證據(jù)或已知的帕金森疊加綜合征；(4)臨床評(píng)估或影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)認(rèn)為其他診斷的依據(jù)如血管性疾病(VP)；(5)不伴有運(yùn)動(dòng)障礙或用左旋多巴治療不伴有癥狀波動(dòng)?？傊琍PFG是一遲發(fā)性疾病并進(jìn)展至頑固的類型。

6　治　療

FOG的治療原則與步態(tài)障礙的治療基本相似。首先是尋找導(dǎo)致步態(tài)障礙的原因，進(jìn)行病因?qū)W的干預(yù)，同時(shí)評(píng)價(jià)應(yīng)用的藥物，有些FOG是由藥物的副作用引起；第二是尋找加重FOG的因素，如緩解PD的僵直會(huì)改善FOG；第三是康復(fù)治療，必要考慮使用輔助行走器具。

6.1藥物治療

多巴胺能藥物對(duì)部分FOG有效，特別是PD患者“關(guān)”期的凍結(jié)步態(tài)通常對(duì)多巴胺能治療敏感。但左旋多巴能增加凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度[17]，是否有效常取決于患者的病情和引起FOG的原因。 Shoulson等人[18]研究表明在PD的早期階段用司來(lái)吉蘭治療，可減少后期發(fā)展為凍結(jié)步態(tài)的可能性。

哌醋甲酯(MPH)常用于注意障礙的治療。有研究[19]表明進(jìn)行DBS(深部腦刺激)治療的PD患者同時(shí)用MPH，帕金森病評(píng)定量表顯示FOG癥狀減輕及評(píng)分減少[20]，但最近的隨機(jī)臨床試驗(yàn)沒(méi)有證實(shí)MPH有效，還有待進(jìn)一步研究。

6.2手術(shù)治療

當(dāng)藥物治療失敗時(shí)可進(jìn)行深部腦刺激(DBS)治療。腦橋核(PPN)及丘腦底核(STN)是刺激干預(yù)最常見(jiàn)的靶點(diǎn)，丘腦底核高頻刺激是陣發(fā)性損害丘腦底核的功能性輸出[21]，能顯著地減少手術(shù)后凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度[22]。然而，大量隨訪研究顯示雖然能改善FOG的癥狀，但是隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)OG的療效并不能維持[23]。Mazzone等人[24]認(rèn)為雙邊刺激腦橋核對(duì)改善FOG有效，尤其是對(duì)丘腦底核刺激無(wú)效的患者。但是可能是由于對(duì)刺激的代償性神經(jīng)反應(yīng)[25]，除了手術(shù)后有些改善外，隨著時(shí)間的推移一些行STN及PPN治療的患者逐漸殘疾，這是DBS治療FOG的主要缺陷。而且進(jìn)行這項(xiàng)手術(shù)患者的選擇也是相當(dāng)重要的，也就意味著許多患者并不能從這種治療中獲益。

6.3暗示及物理療法

FOG非侵入性治療為更多的FOG患者提供了更多的選擇。其中一種是暗示療法：把利于步態(tài)起始和/或步態(tài)持續(xù)的刺激因素表現(xiàn)出來(lái)[26]。暗示可以是外部的(如視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)暗示)，也可以使內(nèi)部的(如提高認(rèn)知/指令)，它可為產(chǎn)生有效的步態(tài)類型提供代償方法。這個(gè)領(lǐng)域的研究主要集中于改善步態(tài)(如步態(tài)頻率、步速、步長(zhǎng)等)而不是直接治療FOG的發(fā)作。目前最一致的暗示是地面上水平線的放置，通過(guò)使用規(guī)律的視覺(jué)暗示帶動(dòng)下肢的擺動(dòng)來(lái)改善步態(tài)類型。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水平線強(qiáng)加于地面上對(duì)FOG發(fā)作短期內(nèi)起著積極的作用[27]。前已經(jīng)在研究改良拐杖，它是在基本區(qū)域提供一個(gè)夾板或激光束[28]，患者跨過(guò)以消除FOG發(fā)作。然而，這種技術(shù)忽略了患者對(duì)多巴胺能狀態(tài)的“開(kāi)期”或“關(guān)期”，并且一旦拐杖去除，患者的表現(xiàn)會(huì)加重。

聽(tīng)覺(jué)暗示是通過(guò)提供節(jié)律性暗示來(lái)改善步速和起始步態(tài)[29]，從而改善FOG。最全面的暗示性研究RESCUE試驗(yàn)[30]顯示，通過(guò)應(yīng)用暗示治療，F(xiàn)OG患者的很多方面得到改善，F(xiàn)OG的發(fā)生減少了5.5%。然而，經(jīng)過(guò)隨訪，訓(xùn)練誘導(dǎo)的步態(tài)改善并沒(méi)有持續(xù)6周，這表明持續(xù)訓(xùn)練對(duì)維持治療效果的重要性。研究顯示6個(gè)月中3個(gè)月的力量與平衡的訓(xùn)練，再結(jié)合暗示性治療能顯著改善凍結(jié)步態(tài)[31]。踩踏車也是改善步態(tài)類型的一種方法，這種治療初步顯示的結(jié)果似乎是有效的[32]。這對(duì)改善這些步態(tài)類型的治療提供很重要的證據(jù)。

7　結(jié)束語(yǔ)

由于PD步態(tài)障礙是患者生活質(zhì)量及病死率的主要決定性因素，并且FOG在PD中晚期又很常見(jiàn)，因此應(yīng)該受到較大的關(guān)注。有關(guān)FOG的病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，況且每一種治療方法都有自己的局限性。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，應(yīng)盡可能地提高對(duì)帕金森氏病凍結(jié)步態(tài)的認(rèn)識(shí)并且盡量的去嘗試、創(chuàng)新新的治療方法以改善患者的癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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(2016-03-28收稿2016-08-02修回)

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[郭樹(shù)晨李承晏(通信作者)]

R742.5

A

1007-0478(2016)05-0379-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.022