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        烏司他丁對(duì)膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

        2016-01-15 20:57:01郝雪景蔡國(guó)龍陳進(jìn)胡才寶
        心腦血管病防治 2015年6期
        關(guān)鍵詞:烏司他丁膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞

        郝雪景++蔡國(guó)龍++陳進(jìn)++胡才寶

        [關(guān)鍵詞] 膿毒癥;烏司他丁;內(nèi)皮細(xì)胞

        中圖分類(lèi)號(hào):R54;R978.1

        文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

        文章編號(hào):1009-816X(2015)06-0486-03

        doi10.3969/j.issn.1009-816x.2015.06.17

        膿毒癥是指明確或可疑感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征,是目前ICU的主要死亡原因之一。目前廣泛認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展與炎癥介質(zhì)的大量釋放、凝血系統(tǒng)過(guò)度激活密切相關(guān),因此,抗炎治療是在該疾病治療中的重要環(huán)節(jié)。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑,可以抑制多種蛋白酶的活性,減少各種炎性因子的生成和釋放,從而抑制炎癥反應(yīng)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外一些臨床研究表明烏司他丁可以降低膿毒癥患者的死亡率,但是具體的作用機(jī)制尚不清楚。內(nèi)皮細(xì)胞作為抵御炎癥反應(yīng)侵襲的第一道屏障,在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,本文將針對(duì)烏司他丁對(duì)膿毒癥患者內(nèi)皮細(xì)胞的可能保護(hù)機(jī)制作一綜述。

        1 對(duì)炎癥反應(yīng)的影響

        膿毒癥發(fā)展過(guò)程中機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)釋放如TNF-隊(duì)IL-6、IL-4、降鈣素原、C一反應(yīng)蛋白等的炎性介質(zhì),這些炎癥介質(zhì)一方面相互作用形成復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)系,導(dǎo)致“炎癥瀑布效應(yīng)”,加快膿毒癥的發(fā)展進(jìn)程;另一方面,炎性因子及介質(zhì)直接或間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,使粘附分子表達(dá)增強(qiáng),導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和凝血功能障礙,機(jī)體氧代謝障礙。方強(qiáng)等研究顯示烏司他丁可以減少炎性因子的釋放,同時(shí)還可以增加抗炎因子IL-10的表達(dá)。與常規(guī)治療組相比,加用烏司他丁后,可以觀察到TNF-a在48h內(nèi)即明顯下降,IL-6的濃度亦有明顯下降,同時(shí)IL-10則明顯升高;烏司他丁組28d死亡率(28.6%)明顯低于常規(guī)治療組的死亡率(57.1%)。IL-10可以抑制多種細(xì)胞因子和趨化因子,如IL-6、TNF-a及血小板活化因子(platelet activat-ing factor, PAF)等。烏司他丁能抑制IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子過(guò)度釋放,從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng),由此減輕致病原引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)。

        2 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響

        2.1 粘附分子細(xì)胞黏附在感染、膿毒性休克等病理生理過(guò)程中起著重要的作用。生理狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞幾乎不表達(dá)黏附分子,而在膿毒癥過(guò)程中,在內(nèi)毒素等刺激下可表達(dá)多種黏附分子,通過(guò)這些黏附分子,使得被激活的炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附,穿過(guò)內(nèi)皮向炎癥部位趨化游走,并可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加,導(dǎo)致組織器官的損傷。在炎癥反應(yīng)中,白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞被激活,細(xì)胞間粘附分子(I-CAM-1)表達(dá)明顯增加,且ICAM-1的升高又反過(guò)來(lái)促進(jìn)了白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的活化及兩者之間的粘附反應(yīng),白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮表面,形成微小栓子,阻塞毛細(xì)血管,導(dǎo)致微循環(huán)障礙。黏附分子表達(dá)數(shù)量的改變是黏附作用調(diào)節(jié)的一個(gè)重要方面,烏司他丁可以抑制ICAM-1的表達(dá),減緩炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

        2.2 內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)血管VEGF屬于免疫球蛋白超基因家族,主要由間質(zhì)、基質(zhì)和上皮來(lái)源的細(xì)胞通過(guò)旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞而分泌,直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,具有增加微血管通透性等作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF水平與膿毒癥病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),該研究通過(guò)對(duì)59例嚴(yán)重膿毒癥患者血清VEGF動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥患者血清VEGF水平較健康者明顯升高,并且死亡組較生存組VEGF濃度亦有明顯增加。有研究顯示烏司他丁可以下調(diào)VEGF的表達(dá)數(shù)量,抑制微血管通透性的增高,可以降低膿毒癥過(guò)程中的微血管損害;研究中可以看到陽(yáng)性對(duì)照組VEGF[(201.31±57.62) pg/ml]表達(dá)明顯高于烏司他丁治療組[(123.68±25.05)pg/mll,陽(yáng)性對(duì)照組微血管通透性明顯高于烏司他丁組(P<0.05)。

        2.3 血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF):vWF是一個(gè)大分子血漿糖蛋白,主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞,其血清濃度變化能夠特異性地反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥因子及炎癥介質(zhì)等化學(xué)刺激時(shí),vWF分泌到血液,其濃度變化與內(nèi)皮細(xì)胞受損程度呈正相關(guān),是內(nèi)皮功能損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)。有研究顯示在膿毒癥患者血清vWF水平升高,并且vWF濃度變化的程度可能與膿毒癥的預(yù)后有密切關(guān)系。彭環(huán)慶等研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以下調(diào)膿毒癥患者vWF水平,研究通過(guò)檢測(cè)56例膿毒癥患者外周血vWF的水平,常規(guī)治療組(102.6±31.3)明顯高于烏司他丁組(80.6±26.3),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由于患者體內(nèi)影響vWF濃度的因素比較多,機(jī)制復(fù)雜,為了進(jìn)一步驗(yàn)證烏司他丁對(duì)vWF濃度的影響,該實(shí)驗(yàn)利用膿毒癥患者血清作用于體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞并觀察烏司他丁的干預(yù)作用,結(jié)果表明烏司他丁組培養(yǎng)上清液中vWF濃度下降。

        2.4 血栓性調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM):TM是分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種由575個(gè)氨基酸和5個(gè)主要基團(tuán)組成的膜蛋白。TM具有依賴(lài)APC途徑的抗炎及抗凝作用,當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí),可以作為監(jiān)測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要分子標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以降低膿毒癥TM水平,研究利用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)制備膿毒癥模型,隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、烏司他丁組,結(jié)果提示烏司他丁組TM水平[(428.0±10.5)μg/L]低于模型組[(598.0±13.5)μg/L],高于假手術(shù)組[(303.0±11.5)μg/L]。

        2.5 循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(circulating endothelial cells,CEC):CEC指能夠在外周血中測(cè)得的血管內(nèi)皮細(xì)胞。CEC在正常人血中數(shù)量極少,在炎癥、腫瘤、心血管等血管受到損傷的疾病中,CEC數(shù)量明顯增加。在膿毒癥發(fā)展過(guò)程中,血管內(nèi)皮細(xì)胞受到內(nèi)毒素、炎癥因子如TNF-a等因素的刺激后,內(nèi)皮細(xì)胞受損、凋亡加速,脫落至血液。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥早期應(yīng)用烏司他丁可以降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量,延緩內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷,進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有一定程度的保護(hù)作用。

        3 對(duì)凝血功能的影響

        在生理?xiàng)l件下EC主要表現(xiàn)有抗凝及抗血栓形成的特性,并通過(guò)表達(dá)各種抗凝物質(zhì)而抗凝。已證實(shí)在膿毒癥或者膿毒性休克時(shí),在炎癥介質(zhì)刺激下,內(nèi)皮細(xì)胞則表現(xiàn)為促進(jìn)止血、血栓形成及加強(qiáng)炎癥反應(yīng)等使凝血系統(tǒng)被激活。膿毒癥的早期釋放大量炎性介質(zhì),如:脂多糖、血栓素A2、IL-6及TNF。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞被激活,釋放巨噬細(xì)胞分子-1、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原一l等,經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞膜上的ICAM-1及血管細(xì)胞粘附分子等使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附,同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和釋放組織因子,經(jīng)外源性凝血途徑激活凝血系統(tǒng)。受損的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)引起血小板粘附聚集和釋放,加劇凝血反應(yīng)及血栓形成,導(dǎo)致組織缺血缺氧,最終發(fā)展為多器官功能障礙綜合征。烏司他丁對(duì)廣譜蛋白酶均有抑制作用,如胰蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等;還具有抑制炎癥介質(zhì)釋放,抗纖溶作用,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板功能,減輕全身炎癥反應(yīng)。近年來(lái)研究顯示烏司他丁具有抗纖溶、抑制血小板聚集及激活,可以維持血管正常舒縮功能及內(nèi)皮細(xì)胞的完整性,延緩膿毒癥的進(jìn)展。

        綜上所述,內(nèi)皮細(xì)胞活化、損傷在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用,已有報(bào)道烏司他丁對(duì)膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用,但烏司他丁對(duì)膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制比較復(fù)雜,目前仍缺乏大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究來(lái)明確其具體保護(hù)機(jī)制。endprint

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