霍曉川，王文志

我國在2004-2005年完成的全國第三次死因回顧性抽樣調(diào)查報告顯示，腦血管病為我國疾病死因的首位[1]。急性腦血管病是單病種致殘率最高的疾病，其高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給社會、家庭和患者帶來沉重的負擔和巨大的痛苦。卒中發(fā)病率、死亡率的上升與血壓升高關(guān)系密切，血壓越高，卒中風險越高[2]。如何通過血壓的管理來預(yù)防卒中，在不同的高血壓治療指南中有特定的部分進行描述，卒中的一級預(yù)防指南中也有單獨的血壓控制推薦。本文針對高血壓與卒中風險的關(guān)系進行綜述，旨在為高血壓與卒中的一級預(yù)防提供多方位的信息。

1 高血壓與卒中風險

Frederick在19世紀倫敦的蓋伊醫(yī)院（Guy's Hospital）率先描述了高血壓與卒中的關(guān)系[3]。在20世紀，卒中的主要風險因素已明確，全球51%的卒中死亡歸因于收縮壓升高，卒中的區(qū)域發(fā)病率與高血壓的患病率相關(guān)。除外地理位置和種族的情況下，高血壓為卒中主要的可調(diào)節(jié)因素，第二重要的影響因素為年齡。血壓是缺血性和出血性卒中（顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）的主要決定因素，并且與卒中首次發(fā)病及復(fù)發(fā)的風險均相關(guān)。始于1948年的Framingham心臟研究是時間最長的前瞻性流行病學研究，該研究中的一組隊列結(jié)果顯示高血壓患者[血壓（blood pressure，BP）＞160/95 mmHg]與正常血壓人群（＜140/90 mmHg）相比，卒中風險要增高5～30倍或以上[4-5]。一項薈萃分析總結(jié)了61項前瞻性研究中958 074例資料來計算血壓與卒中死亡率的關(guān)系[6]，結(jié)果顯示40～89歲的患者，血壓與總體及卒中的死亡率直接相關(guān)。每升高20 mmHg的收縮壓，和10 mmHg的舒張壓，會增加雙倍的卒中死亡風險。

22國家缺血性和出血性卒中危險因素研究（Risk Factors for Ischaemic and Intracerebral Haemorrhagic Stroke in 22 Countries，INTERSTROKE）在22個國家評估了首次急性卒中的風險因子，以進一步確定主要的可調(diào)節(jié)風險因子[7]。研究收集了3000次卒中發(fā)作（78%缺血）的數(shù)據(jù)并與對照病例進行配對，使用神經(jīng)影像診斷卒中的類型，高血壓定義為自訴或在檢查時血壓高于160/90 mmHg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與80%的卒中風險相關(guān)的5個風險因素：高血壓，吸煙狀態(tài)，腰臀比值，飲食和身體活動。缺血性和出血性卒中患者中分別有55%和83%診斷為高血壓，對照組為37%。以下5項其他的風險因素與額外10%的卒中風險相關(guān)：糖尿病，飲酒，心理社會因素，心源性和血清載脂蛋白B和A1的比值。INTERSTROKE研究中沒有分析的一些其他因素也可能會影響腦血管風險。例如，首次卒中發(fā)作的高血壓患者有更大的左心房體積和左室重量指數(shù)時[8]。INTER STROKE研究結(jié)果表明高血壓是所有類型卒中最強的風險因素，而且對于出血性卒中的風險相比缺血性卒中更大。高血壓對年齡小于45歲患者的影響要強于45歲或以上的人群。

2 血壓波動與卒中風險

2.1 動態(tài)血壓監(jiān)測 動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）對于血壓監(jiān)測準確性更好，在高血壓診斷上比診室血壓測量的敏感性和特異性更好[9]。很多研究指出，與診室血壓相比，靶器官受損和心血管并發(fā)癥的風險與24 h、白天或夜間的ABPM更相關(guān)[10]。ABPM結(jié)果可用于計算動脈硬化指數(shù)等變量，能很好地估計靶器官受損及心血管風險[11]。然而，使用ABPM評估心血管風險時，通常沒有單獨報道卒中發(fā)作的研究[12]。經(jīng)過診室血壓校正后，24 h平均收縮壓和心血管死亡率及致殘率間存在持續(xù)相關(guān)性[13]。與其他心血管事件相比，ABPM是預(yù)測卒中的很強的預(yù)測因子。當24 h收縮壓每增加10 mmHg時，卒中死亡率的風險比為1.33（95%CI1.22～1.44），心血管死亡率風險比為1.19（95%CI1.13～1.26），總體的死亡率風險比為1.12（95%CI1.07～1.17），心血管事件終點為1.17（95%CI1.09～1.25）。都柏林結(jié)果研究（Dublin Outcome Study）發(fā)現(xiàn)，對于總體、心血管、卒中及心源性的死亡率，夜間ABPM比白天有更多的預(yù)測價值，同樣收縮壓的ABPM也強于舒張壓[14]。

2.2 勺型血壓 在對照人群和高血壓患者中，夜間的平均血壓都要較白天低15%?；?4 h的血壓監(jiān)測，血壓可分為非勺型（夜間收縮壓下降值較醒時收縮壓＜10%），勺型（下降值≥10%到＜20%），極勺型（下降值≥20%）。一些患者中有“反勺型”描述，指夜間血壓升高[15]。勺型或非勺型的夜間血壓首先在1988年被發(fā)現(xiàn)，一項回顧性的分析發(fā)現(xiàn)，與多數(shù)伴有勺型血壓的患者相比，高血壓患者夜間血壓不下降時有更高的卒中風險[16]。勺型狀態(tài)不僅與臨床腦血管病的時間相關(guān)，而且還與靜息腦梗死的進展有關(guān)[17]。有很多研究來評估死亡率與勺型狀態(tài)的關(guān)系，多數(shù)大型的前瞻性研究支持的觀點是，夜間血壓降低的減弱與不良的疾病進程相關(guān)[18-19]。一項研究指出，日間血壓較夜間血壓能更好地預(yù)測心臟事件，夜間血壓對于卒中更為重要[20]。Kario等人前瞻性觀察了一組575例伴有持續(xù)高血壓及未知勺型狀態(tài)的患者?；€腦磁共振成像發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性靜息腦梗死的比率在極勺型患者中為53%，勺型患者中為29%，非勺型患者中為41%，反勺型患者中為49%。在平均隨訪了41個月后，記錄了54項卒中事件，在勺型狀態(tài)和卒中發(fā)生中存在一種J型的關(guān)系。顱內(nèi)出血在反勺型患者中（29%卒中）較其他亞組更為常見（7.7%卒中，P＜0.04）。動態(tài)血壓與心血管疾病國際數(shù)據(jù)庫（International database on Ambulatory blood pressure in relation Cardiovascular Outcomes，IDACO）發(fā)表的數(shù)據(jù)指出，所有心血管事件及卒中均與夜間血壓相關(guān)，此外，夜間達到的血壓水平比勺型血壓本身更重要[21]。

2.3 隱匿性高血壓和卒中風險 隱匿性高血壓的定義由Thomas Pickering提出，指患者在傳統(tǒng)的診室檢查時表現(xiàn)為正常血壓，而通過ABPM檢查時為高血壓[22]。一項薈萃分析納入了28項研究的2560例患者，發(fā)現(xiàn)隱匿性高血壓的患病率為16.8%（95%CI13.0%～20.5%）[23]。在Hisayama研究中，隱匿性高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中膜厚度與持續(xù)性高血壓患者（0.77 mm）相似，均顯著高于正常人群（0.67 mm，P＜0.001），并且與對照人群相比增加了頸動脈硬化的風險[24]。隱匿性高血壓與脈搏傳導(dǎo)速度增加相關(guān)，是動脈硬化的一種測量方案，與持續(xù)性高血壓相似，并且顯著高于正常血壓人群[25]。隱匿性高血壓與持續(xù)高血壓長期風險增加及心血管發(fā)病率相關(guān)，與正常血壓相比，隱匿性高血壓心血管事件總體的風險比為2.09（95%CI1.55～2.81），白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）為0.96（95%CI0.65～1.42），而持續(xù)性高血壓為2.59（95%CI2.9～3.335）（P=0.0001）[23]。所有這些調(diào)查計算了總體的心血管并發(fā)癥，沒有單獨分出腦血管事件[23，26-27]。鑒于隱匿性高血壓相關(guān)的風險，即便在診室反復(fù)測量血壓均正常，也建議考慮可能因多種原因（例如左心室肥大）懷疑有高血壓的患者進行ABPM[28]。

2.4 晨峰現(xiàn)象與卒中風險 心血管并發(fā)癥發(fā)生頻率呈現(xiàn)為在早晨6點和中午間的發(fā)病高峰[29]。所有的腦血管病事件，在發(fā)病時間上顯示出顯著的變異性[30]。最高的風險時段為早上6點到9點，最低的時段為午夜到早上3點。如果按照卒中時間平均分布計算，與常規(guī)發(fā)作相比，有58%的卒中為清晨發(fā)作。所有卒中的亞型風險在早晨的幾小時（早上6點到中午）都增加：缺血性卒中為55%，出血性卒中為34%，短暫性發(fā)作為76%。在早晨時候，腦的血流量，自動調(diào)節(jié)能力以及腦血管對生理刺激的反應(yīng)均會受到損害，這可以解釋早晨卒中風險增加的原因[31]。此外，交感神經(jīng)活動增加，內(nèi)皮神經(jīng)功能受損以及血小板聚集能力增加會導(dǎo)致早晨心腦血管事件增多[32]。一些研究指出生理節(jié)奏不僅在靜息狀態(tài)下調(diào)節(jié)心血管風險標志物（例如血壓或心率），而且它們對環(huán)境因素也有反應(yīng)[33]。在一些特定的人群中，會出現(xiàn)對規(guī)律的日常身體活動出現(xiàn)夸大的血壓反應(yīng)，這種情況下，產(chǎn)生了晨峰現(xiàn)象。Kario首先指出這種現(xiàn)象是心血管疾病和卒中的獨立危險因素，并進一步在6項前瞻性研究中被證實[34]。出現(xiàn)晨峰現(xiàn)象者，盡管沒有高血壓，也有更高的靶器官損傷（左心房肥厚，頸動脈硬化，內(nèi)膜中層增厚，脈速傳導(dǎo)加速）風險。

晨峰現(xiàn)象與卒中事件獨立相關(guān)[35]，然而，Pierdomenico等觀察了1191例年長的高血壓治療患者[平均隨訪（9.1±4.9）年]，發(fā)現(xiàn)收縮壓的晨峰現(xiàn)象在整體人群中與卒中風險無相關(guān)。但當單獨分析勺型和非勺型血壓時，有晨峰現(xiàn)象的勺型患者最后三分位人群中（收縮壓晨峰＞23 mmHg）的卒中風險顯著增高（風險比2.08，95%CI1.03～4.23，P=0.04）。與收縮壓晨峰＜23 mmHg的勺型患者相比，在晨峰＞23 mmHg收縮壓的勺型患者和非勺型患者中，卒中風險分別為顯著增高和同等增高[36]。能否預(yù)防晨峰現(xiàn)象和逆轉(zhuǎn)非勺型血壓，及患者能否獲益仍不確定，需要經(jīng)過隨機臨床試驗來驗證。目前在用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和卒中時，使用維拉帕米緩釋片控制藥物的作用時間不優(yōu)于β受體阻斷劑和利尿劑的標準治療[37]。

2.5 血壓變異性與卒中風險 血壓變異性（blood pressure variability，BPV）可以分為短期變異性，包括血壓改變——包括搏動期內(nèi)，或24 h內(nèi)的中期變異；長期變異，包括在隨訪期，季節(jié)性，逐年甚至幾十年內(nèi)的變異[38]。在生理方面，血壓的短期變化代表一種身體調(diào)節(jié)系統(tǒng)對內(nèi)部和外部刺激的適應(yīng)性反應(yīng)。短期BPV，通常表達為標準差的平均數(shù)或血壓在時間間隔內(nèi)的變異系數(shù)，與心血管并發(fā)癥風險相關(guān)，但在預(yù)測未來預(yù)后上與24 h動態(tài)監(jiān)測血壓水平相比是極弱的預(yù)測因素[39]。同樣，源于家庭血壓測量的BPV相對收縮壓來說也不是預(yù)測心血管風險較強的預(yù)測因素[39-40]。長期BPV與短期波動的相關(guān)性較弱，可能是由于決定因素不同，諸如環(huán)境溫度和白天時間引起的季節(jié)性變化，血壓讀數(shù)錯誤，患者依從性和堅持性差，以及工作日和周末引起的行為變化[41]。基于雙胞胎研究的結(jié)果表明，一些BPV的現(xiàn)象可能是由基因決定的[42]。短期和長期BPV與心臟、血管及腎臟器官損害的發(fā)生、進展及嚴重性有關(guān)，有增加心血管事件和死亡率的風險，且不依賴于基線血壓水平[43]。與ABPM變異性相比，隨訪間隔的BPV是心血管預(yù)后更強的預(yù)測因子[44]。薈萃分析進一步分析了不同抗高血壓藥物分組對BPV變異性及卒中風險的影響，較高的BPV與年齡，女性，心肌梗死病史，更高的平均收縮壓和脈壓以及使用ACE抑制劑有關(guān)[45]。盡管平均血壓控制良好，出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓和較高的隨訪期BPV，預(yù)示著卒中風險增加[46]。

3 家庭自測血壓的重要性

當前我國各級醫(yī)院成年人首診測量血壓制度仍不完善，但與診室血壓相比，家庭自測血壓可以在患者的日常生活環(huán)境下，提供長時間的測量數(shù)據(jù)和日常血壓的變異數(shù)據(jù)，且便于推廣、重復(fù)性強，應(yīng)積極推薦。在一般人群、初級保健人群和高血壓患者中，最近幾項前瞻性研究的薈萃分析顯示家庭自測血壓（home blood pressure monitoring，HBPM）對心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率的預(yù)測價值優(yōu)于診室血壓[47]。

強調(diào)家庭自測血壓的重要性是因為很多患者在診室內(nèi)測量血壓可能會比平常白天活動時更高，存在WCH，也叫作孤立性診室內(nèi)高血壓或辦公室高血壓，其診斷是在ABPM或HBPM下，在反復(fù)就診的辦公室內(nèi)測量時血壓升高而離開診室后保持正常。WCH的患病率為10%～20%，在兒童和老年人中更高。WCH效應(yīng)也可能在難治性高血壓患者中出現(xiàn)，叫作白大衣反應(yīng)。一項研究中，有近500例經(jīng)治療的高血壓患者（超過60%用3種或更多的抗高血壓藥物），其中37%在ABPM下為正常血壓[48]。橫斷面調(diào)查研究指出，伴有WCH患者靶器官損傷的頻率要高于正常對照組[49]?？v向研究的結(jié)果指出，心血管風險與持續(xù)正常血壓相比略高，但是顯著低于隱匿性或持續(xù)性高血壓[49]。WCH患者隱匿性或持續(xù)性高血壓相比，可觀察到的風險要顯著增加，但卒中類型沒有進行分類的分析[50]。近期一項薈萃分析包含了8000例通過ABPM診斷為WCH的未治療的病例，在正常血壓和WCH患者中，心血管風險沒有顯著的差異性[51]。然而，研究中包含的患者較少，隨訪周期較短，初始的心血管風險較低，使得在WCH和心血管風險增加間明確地得出相關(guān)性很難。因此，WCH不能被認為是無意義的發(fā)現(xiàn)。在Hisayama研究中，包含了2915例40歲以上的日本人，進行了ABPM以及超聲的頸動脈粥樣硬化斑塊篩查[24]。與正常血壓人群相比，有WCH的人群頸動脈有更顯著的內(nèi)膜中膜增厚，并增加了頸動脈硬化的可能[52]。WCH患者通常接受治療，并且診室血壓的下降會導(dǎo)致腦血管病事件的減少。在老年患者中，WCH可能與心血管風險增加相關(guān)，應(yīng)該進行積極治療來減少顯著的臨床并發(fā)癥，包括卒中[53-54]。

4 小結(jié)

高血壓是卒中最重要的可調(diào)控的風險因子，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報道，54%的腦血管風險源于血壓升高，其中半數(shù)與持續(xù)性高血壓相關(guān)，血壓與卒中風險之間的關(guān)系呈連續(xù)性[55]。無論有無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或卒中病史，高血壓均能增加缺血性和出血性卒中的風險。與診室血壓相比，ABPM不僅是卒中風險很好的預(yù)測因素。血壓夜間下降缺失（非勺型）或夜間過度降低（極勺型），在起床后早晨血壓加速（晨峰現(xiàn)象）與腦血管病特別相關(guān)。白大衣和隱匿性高血壓都會增加心血管風險，包括卒中。BPV增加是不依賴于平均血壓的卒中風險因素，BPV與卒中一級和二級預(yù)防中不同種類抗高血壓藥物的療效具有顯著的相關(guān)性。針對最佳卒中保護，有很多未解決的問題，臨床試驗的數(shù)據(jù)仍然有限。

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