沈雷，張永巍，呂楠，黃清海，鄧本強(qiáng)

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是國(guó)人缺血性卒中最易累及的部位[1-2]，與卒中的再發(fā)明顯相關(guān)[3-4]。卒中具有高致殘率、高死亡率及高負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)[5]，因此研究顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制具有重要意義。盡管抗血小板聚集、調(diào)脂、控制卒中高危因素、血管內(nèi)治療等眾多卒中治療和預(yù)防方法已在臨床中廣泛應(yīng)用，使卒中復(fù)發(fā)率大大降低，但每年仍有11%～12%的卒中患者再發(fā)卒中[6-8]。因此，在積極控制上述危險(xiǎn)因素的同時(shí)，需要進(jìn)一步尋找其他導(dǎo)致ICAS發(fā)生發(fā)展的因素。

有研究發(fā)現(xiàn)腦動(dòng)脈狹窄患者的血流動(dòng)力學(xué)也發(fā)生了改變，提示血流動(dòng)力學(xué)可能參與了腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的形成和發(fā)展[9-11]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)、計(jì)算流體力學(xué)的發(fā)展以及高性能計(jì)算機(jī)的出現(xiàn)，計(jì)算機(jī)血流動(dòng)力學(xué)（computational fluid dynamic，CFD）模擬技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性相關(guān)疾病的生物醫(yī)學(xué)研究中，成為一項(xiàng)仿真模擬臨床研究的重要手段[12-13]。本研究針對(duì)實(shí)際臨床工作中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄最常見的部位——大腦中動(dòng)脈M1段進(jìn)行計(jì)算機(jī)血流動(dòng)力學(xué)研究，探討影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的發(fā)生與發(fā)展因素及不同狹窄程度間的血流動(dòng)力學(xué)變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與入組 連續(xù)入組2014年5月至2014年9月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腦血管病中心經(jīng)3D數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）診斷單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段癥狀性狹窄的患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：存在如高血壓、糖尿病等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的危險(xiǎn)因素；存在責(zé)任病變血管相關(guān)的偏癱、言語(yǔ)障礙等缺血性腦血管病癥狀；經(jīng)DSA證實(shí)僅有單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄；能夠完成磁共振及DSA檢查；患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非大腦中動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（如：Moya-Moya病/綜合征、大動(dòng)脈炎、動(dòng)脈夾層、栓塞性疾病等）；存在除大腦中動(dòng)脈M1段以外的腦動(dòng)脈狹窄；體內(nèi)有金屬或磁性置入物等不能行磁共振檢查；無(wú)法進(jìn)行或完成DSA檢查（如：造影劑過敏、慢性腎功能不全等）；無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)危險(xiǎn)因素；患者拒絕入組此項(xiàng)研究。

所有患者3D DSA圖像均由長(zhǎng)海醫(yī)院Siemens Artiszee Biplane VC 14數(shù)字減影血管造影機(jī)采集，圖像再經(jīng)Syngo X Workplace工作站重建三維模型并以STL格式導(dǎo)出。M1段狹窄率按北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）計(jì)算，狹窄率=[（狹窄遠(yuǎn)端正常直徑-狹窄段最窄直徑）/狹窄遠(yuǎn)端正常直徑]×100%[14]。

1.2 建立數(shù)值模型 在 Geomagic Studio 9.0中進(jìn)行3D血管平滑處理，修剪、截去多余細(xì)小動(dòng)脈分支，保留狹窄段遠(yuǎn)近端相近長(zhǎng)度；將模型結(jié)果導(dǎo)入ICEM CFD 11.0計(jì)算機(jī)軟件中進(jìn)行有限元網(wǎng)格劃分，經(jīng)過選點(diǎn)、連線及分割曲面等，將模型劃分為800 000～1 200 000個(gè)網(wǎng)格，再導(dǎo)入ANSYS CFX 11.0設(shè)置血管模型邊界條件。假定血管壁為剛性壁，血流動(dòng)力學(xué)模擬過程中血流為層流、不可壓縮的牛頓液體，滿足Navier-Stokes方程。設(shè)定血液密度ρ=1050 kg/m3，血液黏滯系數(shù)μ=0.003 45Pa·s，入口條件設(shè)定為相同平均入口速度，出口條件設(shè)定為0 Pa的出口壓力。數(shù)值模擬整個(gè)心動(dòng)周期0.8 s，將整個(gè)心動(dòng)周期劃分為800步，每一步0.001 s，為確保計(jì)算的準(zhǔn)確性，將計(jì)算3個(gè)心動(dòng)周期，取最后一個(gè)周期將結(jié)果輸出運(yùn)算。將計(jì)算結(jié)果導(dǎo)出到CFX 14.0進(jìn)行后處理，計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值并繪制血流動(dòng)力學(xué)模型圖。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 本項(xiàng)研究將計(jì)算以下血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：壁面剪切力（wall shear stress，WSS）、震蕩剪切指數(shù)（oscillatory shear index，OSI）及流速（velocity），這些參數(shù)均取同一個(gè)心動(dòng)周期中心臟收縮期峰值時(shí)（第0.91秒）血管某一局部的平均值，如狹窄段WSS（WSSS）為一個(gè)心動(dòng)周期中第0.91秒大腦中動(dòng)脈M1段直徑最窄段平均WSS，遠(yuǎn)端正常血管段WSS（WSSP）為同個(gè)心動(dòng)周期中同時(shí)間點(diǎn)M1段狹窄遠(yuǎn)端正常血管平均WSS。OSI是一個(gè)無(wú)量綱參數(shù)，它是反映壁面剪切力的特征性矢量[15]。velocity本課題組選取同一心動(dòng)周期心臟收縮期峰值時(shí)血管局部的血流平均速度。在本研究中，為了消除個(gè)體間血管直徑差異所致的WSS偏差，將WSSS與WSSp相比進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，記為WSSS/P，視為狹窄段至遠(yuǎn)端正常血管的WSS變化值。velocity及OSI的變化用標(biāo)準(zhǔn)化的velocityS/P、OSIS/P表示。以下方程式中，WSSi代表WSS的瞬時(shí)矢量，T代表一個(gè)心動(dòng)周期的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Microsoft excel 2007和SPSS 11.0進(jìn)行計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析。因計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計(jì)量資料兩組間比較采用符號(hào)秩和檢驗(yàn)；計(jì)算各狹窄段標(biāo)準(zhǔn)化的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值，應(yīng)用Spearman秩相關(guān)分析血管狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)間關(guān)系。統(tǒng)計(jì)結(jié)果均以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 按照上述入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組符合標(biāo)準(zhǔn)患者10例，其中，男性7例，女性3例，年齡51.50（38.25，61.50）歲；M1段狹窄程度為59.50%（45.75%，84.75%）。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征 MCA-M1段狹窄局部存在明顯血流動(dòng)力學(xué)改變，狹窄段WSS偏高、流速較快，而OSI偏低。同支血管狹窄段與遠(yuǎn)端正常血管段比較，WSS顯著高于遠(yuǎn)端正常段（中位數(shù)81.85vs18.81，P=0.000）；流速快于遠(yuǎn)端正常段（中位數(shù)2.26vs0.33，P=0.000）；而MCA最狹窄處OSI顯著低于遠(yuǎn)端正常血管段（中位數(shù)0.000 39vs0.015 70，P=0.000）（圖1～3，表1）

2.3 狹窄程度與血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系 血管狹窄程度與狹窄段血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯直線相關(guān)（圖4）。Spearman秩相關(guān)顯示，血管M1段狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化WSSS/P存在正相關(guān)性（rS=0.828，P=0.003）；狹窄程度與velocitys/p存在正相關(guān)性（rS=0.79，P=0.007）；狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化OSIs/p存在負(fù)相關(guān)性（rS=-0.822，P=0.004）（圖5）。

3 討論

探索顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的危險(xiǎn)因素以及評(píng)估臨床缺血性腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于疾病的預(yù)防和改善預(yù)后具有極大的臨床意義。目前CFD數(shù)值模擬技術(shù)在醫(yī)學(xué)相關(guān)研究中已廣泛應(yīng)用，且有研究發(fā)現(xiàn)腦血管狹窄病變存在血流動(dòng)力學(xué)改變。本研究采用該技術(shù)，分析模擬臨床癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄病例的血流動(dòng)力學(xué)變化情況。研究中發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈狹窄部位血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在變化、波動(dòng)，并具有明顯的區(qū)域分布特征，且動(dòng)脈的狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在相關(guān)性。

圖1 WSS分布圖

圖2 OSI分布圖

圖3 velocity分布圖

表1 狹窄段與遠(yuǎn)端正常血管段血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

圖4 大腦中動(dòng)脈狹窄程度與狹窄段血流動(dòng)力學(xué)之間關(guān)系

圖5 大腦中動(dòng)脈狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化血流動(dòng)力學(xué)之間關(guān)系

目前對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要以WSS、OSI、velocity的研究較多，它們被認(rèn)為與冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及周圍大動(dòng)脈的血管分叉及轉(zhuǎn)角處等形態(tài)學(xué)變化明顯處的粥樣硬化形成及狹窄密切相關(guān)[16-18]。本研究選取了國(guó)內(nèi)臨床工作中常見的粥樣硬化好發(fā)部位——大腦中動(dòng)脈M1段為研究對(duì)象，此段為水平段，排除了形態(tài)學(xué)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的直接影響，研究結(jié)果顯示高WSS、高velocity及低OSI的分布區(qū)域與粥樣硬化狹窄的發(fā)生部位相符，提示該血流動(dòng)力學(xué)變化與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)，在缺血性腦血管事件中可能起重要作用。而Zhang等[19]的研究顯示，低WSS、高OSI與腦動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。分析本研究與Zhang等人研究結(jié)論的相悖，考慮原因可能為不同部位血管內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)差異性以及其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素共同作用，需要進(jìn)一步研究及探索。盡管WSS、OSI的高低與粥樣硬化及缺血性血管事件的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但管腔局部血管高WSS、低OSI，可能誘發(fā)低密度脂蛋白對(duì)動(dòng)脈管壁滲透性增加、局部密度增大，促進(jìn)粥樣硬化的形成和進(jìn)展，局部高流速及高WSS進(jìn)一步對(duì)血管粥樣斑塊、血管內(nèi)皮產(chǎn)生沖擊力，而導(dǎo)致斑塊破裂、出血，繼發(fā)血小板聚集，有可能導(dǎo)致急性血栓事件發(fā)生[20-22]。

以往少有針對(duì)血管狹窄程度與血流動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道，從本研究計(jì)算結(jié)果可見，大腦中動(dòng)脈的狹窄程度與狹窄局部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)不存在明顯直線相關(guān)，考慮血管直徑等形態(tài)學(xué)參數(shù)本身可能影響血流動(dòng)力學(xué)變化，將局部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化后發(fā)現(xiàn)，狹窄程度與標(biāo)準(zhǔn)化WSSs/p和velocitys/p存在正相關(guān)，與標(biāo)準(zhǔn)化OSIs/p呈負(fù)相關(guān)，提示狹窄程度越高，動(dòng)脈粥樣硬化可能越容易進(jìn)展，臨床上應(yīng)予充分重視及積極治療。

本研究還存在許多局限性，首先，基于研究樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏移可能，所以，在今后的研究中還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；其次，本試驗(yàn)在入口設(shè)定固定流速，可能與真實(shí)病例血流速度不符，但組間比較可去除干擾因素，并不影響本次試驗(yàn)結(jié)果，后期研究可以采用經(jīng)顱多普勒超聲或相位對(duì)比磁共振等方法，設(shè)定病例特異的血流入口流速，使CFD模型計(jì)算結(jié)果更接近實(shí)際臨床病例；再次，動(dòng)脈粥樣硬化的形成是多因素共同作用的結(jié)果，包括可控性及不可控性危險(xiǎn)因素，本研究樣本量小，為探索性研究，尚未對(duì)以上危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正，后期需要在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)，篩選病例危險(xiǎn)因素，保證各病例指標(biāo)基線相同；最后，因臨床研究的限制，本研究?jī)H納入了癥狀性狹窄的患者，尚缺乏正常病例及非癥狀性狹窄患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)照，今后將進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，有助于深入了解疾病的發(fā)生、發(fā)展。

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