王少石，鮑歡

卒中是導(dǎo)致腦功能障礙，包括肢體功能、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙的主要原因，不僅改變了患者的生活，還給患者的家庭生活帶來(lái)巨大的影響。超早期靜脈溶栓等再灌注療法，由于治療適應(yīng)證的局限性，只能改善少部分急性缺血性卒中患者的預(yù)后[1-2]。規(guī)范、有效的預(yù)防措施，才是降低卒中負(fù)擔(dān)的最佳方式，也是全球臨床所追求的目標(biāo)。在現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)資料中發(fā)現(xiàn)，臨床上超過(guò)76%的急性缺血性卒中為首次發(fā)病，可知卒中的一級(jí)預(yù)防尤為重要。

阿司匹林是應(yīng)用最廣泛的缺血性卒中一級(jí)預(yù)防的藥物，也有一些臨床研究結(jié)論，曾經(jīng)影響著臨床常規(guī)的醫(yī)療實(shí)踐。但近期美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）公布：尚無(wú)足夠證據(jù)支持阿司匹林作為缺血性心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防的藥物，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物標(biāo)簽，使其適應(yīng)證擴(kuò)大至一級(jí)預(yù)防的請(qǐng)求。同時(shí)，一些研究還發(fā)現(xiàn)阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防時(shí)，增加了各類(lèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，所以，阿司匹林作為“保健藥”使用更是一種沒(méi)有依據(jù)的治療，應(yīng)該給予高度重視[3-7]。回顧阿司匹林臨床應(yīng)用的近百年歷史，需要我們重新審視和評(píng)估阿司匹林在缺血性卒中一級(jí)預(yù)防中的作用。

1 阿司匹林用于缺血性卒中一級(jí)預(yù)防的臨床研究證據(jù)

阿司匹林在一級(jí)預(yù)防作用中的研究包括：英國(guó)醫(yī)師研究（The British Doctors Trial，BDT）、內(nèi)科醫(yī)師健康研究（Physicians’Health Study，PHS）、血栓形成預(yù)防試驗(yàn)（Thrombosis Prevention Trial，TPT）、高血壓優(yōu)化治療試驗(yàn)（The Hypertension Optimal Treatment trial，HOT）、一級(jí)預(yù)防研究（The Primary Prevention Project，PPP）、女性健康研究（The Women’s Health Study，WHS）、阿司匹林用于心血管事件一級(jí)預(yù)防研究（The Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis study，AAA）等大型臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在的一些meta分析都會(huì)引用這些大型臨床研究的數(shù)據(jù)。

1.1 性別對(duì)阿司匹林在缺血性卒中一級(jí)預(yù)防中的影響 Rist等[8]進(jìn)行的WHS研究共納入39 876例年齡≥45歲的健康女性，隨機(jī)給予阿司匹林100 mg（隔日一次）或安慰劑治療，隨訪(fǎng)10.1年。其結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿司匹林組受試者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降24%（P=0.009）、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）風(fēng)險(xiǎn)下降22%（P=0.010）；進(jìn)一步的亞組分析提示，以年齡＞65歲的女性受試者獲益最大，其嚴(yán)重心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低26%（P=0.008）、首次心肌梗死和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)分別降低34%（P=0.040）和30%（P=0.050）；對(duì)不良事件的觀(guān)察表明，阿司匹林組受試者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)（0.60%）略高于安慰劑組（0.50%），RR=1.400，95%CI1.070～1.830，P=0.020，但出血性卒中組間差異無(wú)顯著性（P=0.310）。表明健康女性可以從長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林中獲益，而且老年女性能夠獲得雙重益處（降低首次心肌梗死和缺血性卒中發(fā)生率），不良反應(yīng)輕微。WHS研究結(jié)果證實(shí)了阿司匹林的一級(jí)預(yù)防作用，從而奠定了其用于女性卒中一級(jí)預(yù)防的地位，尤其在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)一致的情況下，患者發(fā)生心血管病風(fēng)險(xiǎn)越大，凈獲益越大。

一篇發(fā)表于2014年的文章系統(tǒng)回顧和分析了14項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的臨床研究，涉及歐洲、美國(guó)、日本等組織和國(guó)家，研究人群達(dá)到107 686例[9]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以減少人群嚴(yán)重的心血管事件、心肌梗死、缺血性卒中和全因死亡率。同時(shí)也增加了腦出血和嚴(yán)重的其他臟器的出血。用數(shù)字描述為284例服用阿司匹林的人中有一人可以在隨后的6.8年中避免一次嚴(yán)重的心血管事件，但同時(shí)299例服用阿司匹林的人群中的一人增加了發(fā)生嚴(yán)重出血的可能。在亞組分析中證實(shí)，阿司匹林可以減少男性發(fā)生心血管事件和女性發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)。另一個(gè)涉及性別與阿司匹林相關(guān)性的meta分析也發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以降低女性患卒中的風(fēng)險(xiǎn)而且不增加出血的危險(xiǎn)，但對(duì)男性而言，卻并不能降低卒中風(fēng)險(xiǎn)卻又增加了出血的危險(xiǎn)。因此可以推論阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的作用發(fā)揮和性別有一定的關(guān)系。

1.2 阿司匹林在糖尿病患者卒中一級(jí)預(yù)防中的證據(jù) 日本的糖尿病患者口服阿司匹林預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化研究將2539例2型糖尿病患者隨機(jī)分成阿司匹林組和非阿司匹林組，隨訪(fǎng)4.37年，觀(guān)察動(dòng)脈粥樣硬化事件的發(fā)生，其中一個(gè)亞組是腦血管事件包括腦梗死和TIA，入組時(shí)患者均測(cè)量C反應(yīng)蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在C反應(yīng)蛋白≥0.1 mg/dl組，口服阿司匹林組患者發(fā)生缺血性卒中的事件低于非阿司匹林組，因此認(rèn)為口服阿司匹林可以預(yù)防高C反應(yīng)蛋白的2型糖尿病患者首次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.3 阿司匹林在慢性腎病患者卒中一級(jí)預(yù)防中的證據(jù) HOT研究[11]錄入18 597例慢性腎病患者，每位均測(cè)量基線(xiàn)血漿肌酐水平，主要終點(diǎn)事件包括心肌梗死、卒中和心血管事件的死亡，隨訪(fǎng)3.8年。結(jié)果顯示阿司匹林不會(huì)導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步下降，而且對(duì)于估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomeruar filtration rate，eGFR）＜45 ml·min-1·1.73 m-2組患者，服用阿司匹林使慢性腎功能不全患者的全因死亡率下降近1/2，其中，卒中的死亡率下降達(dá)到4/5，因此與腎功能正常組比較，腎功能下降患者接受阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防，能明顯降低心血管事件導(dǎo)致的死亡率，其中對(duì)卒中的死亡降低更為明顯。

1.4 阿司匹林在短暫性腦缺血發(fā)作一級(jí)預(yù)防中的證據(jù) 日本一級(jí)預(yù)防計(jì)劃（Japanese Primary Prevention Project，JPPP）是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)研究[12]，在日本47個(gè)地區(qū)的1007個(gè)診所開(kāi)展。JPPP研究納入了14 464例年齡在60～85歲的因高血壓、血脂異?；蛱悄虿【驮\的患者。入組患者隨機(jī)分入非盲法的阿司匹林治療組或非阿司匹林治療組。心血管事件由多學(xué)科專(zhuān)家組進(jìn)行盲法評(píng)估。結(jié)果顯示阿司匹林組與非阿司匹林組心血管事件發(fā)生率：0.26%vs0.49%，P=0.04。阿司匹林使非致死心肌梗死事件顯著減少了47%（5年累積發(fā)生率：0.30%vs0.58%，P=0.02），TIA事件顯著減少了43%。

1.5 阿司匹林用于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性卒中一級(jí)預(yù)防 頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段或頸總動(dòng)脈分叉處粥樣硬化性病變與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化研究（Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study，ACAS）曾對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)輔助“最佳”藥物治療與單純“最佳”藥物治療無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的療效進(jìn)行比較，此后藥物治療的臨床研究取得明顯進(jìn)展。近期研究顯示，無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者藥物治療缺血性卒中的年發(fā)生率可降至1%以下，由于無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者施行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后發(fā)生卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯降低，因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）也推薦無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者服用阿司匹林或他汀類(lèi)調(diào)脂藥：①應(yīng)篩查其他可治療的卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素，采取適宜的治療措施并改變生活方式（Ⅰ類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù)）；②在無(wú)禁忌證的情況下，施行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者圍術(shù)期和術(shù)后建議服用阿司匹林（Ⅰ類(lèi)推薦，C級(jí)證據(jù)）[13]。

2 指南對(duì)于阿司匹林在缺血性卒中一級(jí)預(yù)防中的推薦

2.1 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2014推薦

（1）使用阿司匹林預(yù)防心血管疾?。òㄗ渲?，但不對(duì)其特異）是合理的，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者（10年風(fēng)險(xiǎn)＞10%），其收益遠(yuǎn)超過(guò)治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)A級(jí)）。

（2）阿司匹林（81 mg/d或隔日100 mg）可以用于女性首次卒中的預(yù)防，包括糖尿病患者，其收益遠(yuǎn)超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)B級(jí)）。

（3）阿司匹林可以考慮用于慢性腎病患者，首次卒中的預(yù)防（腎小球過(guò)濾率＜45 ml·min-1·1.73 m-2）（Ⅱb類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)C級(jí)）。這一建議并不適用于嚴(yán)重腎?。?、5期，腎小球過(guò)濾率＜0 ml·min-1·1.73 m-2）。

（4）對(duì)于低危個(gè)體首次卒中的預(yù)防，阿司匹林沒(méi)有效果（Ⅲ類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)A級(jí)）。

（5）對(duì)于糖尿病但缺少其他高危因素患者首次卒中的預(yù)防，阿司匹林沒(méi)有效果（Ⅲ類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)A級(jí)）。

（6）對(duì)于糖尿病伴無(wú)癥狀性（踝臂指數(shù)≤0.99）外周動(dòng)脈疾病的患者首次卒中的預(yù)防，阿司匹林沒(méi)有效果（Ⅲ類(lèi)推薦；證據(jù)等級(jí)B級(jí)）[13]。2.2 2015中國(guó)缺血性卒中一級(jí)預(yù)防指導(dǎo)規(guī)范

（1）對(duì)于心腦血管疾病高危人群（10年心腦血管疾病發(fā)病率≥10%），推薦使用阿司匹林預(yù)防腦血管疾病（包括但不限于卒中）的發(fā)生；對(duì)于卒中低危人群不推薦使用阿司匹林作為卒中一級(jí)預(yù)防用藥。

（2）當(dāng)女性發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)治療本身風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，服用阿司匹林（每日75 mg或隔日100 mg）有助于預(yù)防卒中首次發(fā)生。

（3）對(duì)于無(wú)其他明確的心血管疾病證據(jù)或伴無(wú)癥狀周?chē)鷦?dòng)脈性疾?。ǘx為踝肱指數(shù)≤0.99）的糖尿病患者，不推薦使用阿司匹林作為卒中一級(jí)預(yù)防用藥。

（4）對(duì)于慢性腎?。I小球?yàn)V過(guò)率＜45 ml·min-1·1.73 m-2）患者，可考慮服用阿司匹林來(lái)預(yù)防首次卒中的發(fā)生。但該建議不適用于嚴(yán)重慢性腎臟病患者[14]。

3 困惑和思考

對(duì)于阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中作用的爭(zhēng)議[15-22]，是臨床研究與實(shí)踐過(guò)程，也是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)的博弈。在過(guò)去臨床經(jīng)驗(yàn)和研究的基礎(chǔ)上認(rèn)識(shí)問(wèn)題，指導(dǎo)我們今天的行為，提出更符合科學(xué)規(guī)律的要求，是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的必經(jīng)之路。卒中一級(jí)預(yù)防究竟何時(shí)啟動(dòng)？使用什么樣的藥物有價(jià)值？藥物強(qiáng)度如何？在卒中一級(jí)預(yù)防的所有措施中，“藥物”確切地位占據(jù)多少比例？這是每個(gè)臨床醫(yī)生面對(duì)患者時(shí)都應(yīng)該思考的問(wèn)題。獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存的時(shí)候，“度”變得更為重要。在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時(shí)，醫(yī)生不能忽略了自己的經(jīng)驗(yàn)和患者的條件，綜合考慮才會(huì)有良好的臨床結(jié)果?？傆[一級(jí)預(yù)防抗血小板領(lǐng)域，盡管存在爭(zhēng)議，阿司匹林的地位依然不容撼動(dòng)，仍然是在現(xiàn)階段抗血小板聚集、卒中預(yù)防的重要選擇。但是至今，阿司匹林在健康人群與一級(jí)預(yù)防之間尚無(wú)明確界定，何時(shí)介入也無(wú)定論。應(yīng)用新的評(píng)估方法，更大樣本量的長(zhǎng)期研究，也許會(huì)對(duì)阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)提供更科學(xué)的幫助，對(duì)卒中高危人群一級(jí)預(yù)防持有更積極的態(tài)度。

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