何方 戴海龍 光雪峰

綜述

亞臨床甲狀腺功能減退與心血管疾病的研究進(jìn)展

何方 戴海龍 光雪峰

亞臨床甲狀腺功能減退； 高血壓； 冠狀動(dòng)脈疾?。?心力衰竭； 心律失常

隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。目前，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為38.7%，城市為41.1%[1-3]。近年來越來越多的研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減，SCH）與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病有著很高的相關(guān)性[4]。亞臨床甲減是由于甲狀腺激素合成或釋放障礙從而引起促甲狀腺激素升高，升高的促甲狀腺激素刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素增加，使血甲狀腺激素恢復(fù)正常。但亞臨床甲減與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為促甲狀腺激素（TSH）水平增高可能是引起心血管疾病的原因之一[5]。本文就近年來亞臨床甲減與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 亞臨床甲減與心血管疾病相關(guān)性的流行病學(xué)資料

目前研究結(jié)果已證實(shí)，亞臨床甲狀腺功能減退已成為一種多發(fā)病和常見病，特別是在老年和女性人群中高發(fā)，世界各地亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)病率一般為4.0%～8.5%[6]。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANESⅢ）顯示甲減患病率為4.6%（臨床0.3%，亞臨床4.3%），TSH水平在女性中較高，且隨年齡增長(zhǎng)而增高[7]。目前絕大多數(shù)研究表明，TSH水平增高的亞臨床甲減與心血管疾病及心血管疾病致死可能存在關(guān)系。在2004年的歐洲甲狀腺論壇會(huì)上首次以“甲狀腺與心血管風(fēng)險(xiǎn)”為專題進(jìn)行了探討，因?yàn)槟莻€(gè)階段發(fā)表的幾篇流行病學(xué)文章提供了甲狀腺功能減退（甲減）癥是心血管疾病的一種危險(xiǎn)因素的證據(jù)[8]；其心血管風(fēng)險(xiǎn)不僅發(fā)生在臨床甲減癥患者，也同樣可發(fā)生在只有促甲狀腺水平異常而長(zhǎng)期沒有臨床癥狀的亞臨床甲減患者。2010年發(fā)表在IAMA雜志上的一項(xiàng)歐洲調(diào)查分析[9]，入組了11個(gè)前瞻性研究的55 287例患者，其中3450例患有亞臨床甲減。隨診分析表明，亞臨床甲減組冠心病發(fā)病率及病死率明顯增加，尤其是TSH≥10.0 mU/L時(shí)關(guān)聯(lián)更加顯著。此外，Rodondi等[10]的研究結(jié)果也顯示，亞臨床甲減與冠心病事件及冠心病致死率相關(guān)，與上述結(jié)果相符。Singh等[11]對(duì)6項(xiàng)重要的相關(guān)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，亞臨床甲減與基線和隨訪結(jié)束時(shí)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)，與隨訪結(jié)束時(shí)的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯相關(guān)。一項(xiàng)入選了3121例心臟病患者的前瞻性研究[12]顯示，在平均隨訪32個(gè)月時(shí)，亞臨床甲減可使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍，使全因死亡的危險(xiǎn)增加2.0倍。我國(guó)吳衛(wèi)云等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組心血管疾病嚴(yán)重程度較高患者的比例明顯高于甲狀腺功能正常者，亞臨床甲減是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2 亞臨床甲減與心血管疾病的關(guān)系

2.1 亞臨床甲減與高血壓 高血壓是由多基因與多環(huán)境危險(xiǎn)因子交互作用而形成的慢性疾病，是最常見的心血管疾病之一，但目前其病因尚未完全闡明。亞臨床甲減是否引起血壓升高尚未得到一致的結(jié)論。對(duì)此，國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)目前已經(jīng)公布的7個(gè)關(guān)于血壓與亞臨床甲減的橫斷面研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是收縮壓還是舒張壓，亞臨床甲減患者均高于甲狀腺功能正常者[14]。Asvold等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著TSH在正常范圍內(nèi)升高，收縮壓和舒張壓都呈線性升高趨勢(shì)，且TSH越高，高血壓的發(fā)病率越高。我國(guó)學(xué)者[16]調(diào)查顯示，女性亞臨床甲減患者的高血壓患病率明顯增高，亞臨床甲減是舒張壓升高和脈壓增大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另外發(fā)現(xiàn)，女性亞臨床甲減的發(fā)生率要高于男性，并且亞臨床甲減與甲狀腺功能正常的患者相比，血壓的差異主要體現(xiàn)在女性，且TSH女性高血壓組要高于男性。調(diào)整了年齡與體質(zhì)量指數(shù)之后，亞臨床甲減依然是女性收縮壓、脈壓升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但國(guó)外Walsh等[17]對(duì)2033例17～81歲的人員進(jìn)行了研究顯示，與甲狀腺功能正常的患者相比,亞臨床甲減患者在收縮壓與舒張壓方面無(wú)差異。近年來，還有研究[18]發(fā)現(xiàn)，即使甲狀腺功能輕度異常，甚至正常范圍內(nèi)的TSH升高也可使舒張壓升高，表明正常的甲狀腺功能對(duì)心血管健康可能還是有影響的。

目前認(rèn)為亞臨床甲減可以引起血脂代謝異常、血壓升高[19]，甲狀腺疾病對(duì)血壓的影響很復(fù)雜，確切機(jī)制尚不十分清楚。但大部分研究表明，全身血管阻力增加是甲減導(dǎo)致血壓升高的主要發(fā)病機(jī)制。亞甲減患者存在血液高凝狀態(tài)、血黏度增加、血脂異常等危險(xiǎn)因素，從而增加動(dòng)脈血管的僵硬度，使全身血管阻力增加，這與TSH有關(guān)[20]。這些血管病變是高血壓發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，并在病理生理學(xué)上得到證實(shí)。

2.2 亞臨床甲減與動(dòng)脈粥樣硬化及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 目前已經(jīng)有多個(gè)關(guān)于亞臨床甲減與動(dòng)脈粥樣硬化的人群研究，結(jié)論不一。導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD，簡(jiǎn)稱冠心?。┑奈ｋU(xiǎn)因素很多。近年來的研究表明，亞臨床甲減可以明顯升高動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發(fā)病率，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Valentina等[21]證實(shí)，亞臨床甲減促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚和斑塊的形成，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。來自荷蘭的一項(xiàng)自然人群橫斷面研究顯示，在1149名絕經(jīng)期婦女中，亞臨床甲減是心肌梗死和主動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其對(duì)心肌梗死人群的歸因危險(xiǎn)度在已知的主要心血管疾病危險(xiǎn)因素（如高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等）范圍之內(nèi)[4]。Busselton健康研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在橫斷面研究還是前瞻性研究，在對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，亞臨床甲減均是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.7，95%CI 1.2～2.4）[22]。2010年Rodondi等[10]對(duì)已經(jīng)發(fā)表的11個(gè)前瞻性隊(duì)列研究、55 287例受試者的結(jié)果進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨著TSH的升高，冠心病的發(fā)病率、死亡率均呈增高趨勢(shì)，當(dāng)TSH＞7.0 mlU/L時(shí)，亞臨床甲減患者冠心病的死亡率開始明顯高于甲狀腺功能正者，而TSH＞10.0 mlU/L時(shí)，其冠心病發(fā)病率也明顯高于甲狀腺功能正常者。因此目前認(rèn)為亞臨床甲減是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，且與TSH水平相關(guān)。而正常范圍內(nèi)TSH水平是否與冠心病有關(guān)，目前尚無(wú)法得出最終結(jié)論。

近年來國(guó)內(nèi)外已有部分有關(guān)亞臨床狀腺功能減退與冠心病發(fā)病機(jī)制之間的研究。目前研究結(jié)果報(bào)道不盡一致，多數(shù)臨床研究結(jié)果認(rèn)為，亞臨床甲減可通過引起血脂代謝紊亂、血壓升高、血管內(nèi)皮功能損傷、一氧化氮（NO）減少、炎癥反應(yīng)及血同型半胱氨酸增加等[23]，增加冠心病的發(fā)病率。涂燕萍等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并亞臨床甲減患者NO水平降低，說明亞臨床甲減會(huì)增加冠心病患者血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮功能受損在冠心病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。Canturk等[25]的研究結(jié)果顯示，甲減患者存在凝血參數(shù)異常，包括高凝狀態(tài)、總體溶解纖維蛋白能力下降及低度慢性炎癥，而凝血功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的高危因素，因此可以解釋亞臨床甲減患者動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病發(fā)病率增加的原因。

2.3 亞臨床甲減與心力衰竭 迄今為止，有關(guān)亞臨床甲減與高血壓、冠心病等心血管疾病的研究國(guó)內(nèi)國(guó)外已屢見不鮮，而針對(duì)亞臨床甲減與心力衰竭的相關(guān)研究卻為數(shù)不多。Rodondi等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SCH可明顯降低心臟前負(fù)荷，降低心肌收縮力，同時(shí)增加心臟后負(fù)荷，從而引起每搏輸出量和心輸出量變化。對(duì)美國(guó)和歐洲的25 390例患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查和隨后的心衰事件隨訪結(jié)果進(jìn)行匯總分析顯示，TSH水平升高導(dǎo)致心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是TSH＞10 mlU/L時(shí)[27]。也有國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，即使輕度的TSH升高也是心衰進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。我國(guó)張萍等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減可引起老年冠心病患者心功能的改變，使左心室收縮功能減退，從而引發(fā)心肌重構(gòu)和心衰。徐麗梅等[30]國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者早期即可出現(xiàn)左室舒張功能下降。姚曉璐等[31]證實(shí)，亞臨床甲減可增加冠心病患者心肌重構(gòu)并影響其心功能。阜外心血管醫(yī)院唐熠達(dá)教授曾對(duì)2446例心力衰竭患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紐約心功能分級(jí)及左心室收縮功能與促甲狀腺素水平呈負(fù)相關(guān)。

研究表明，亞臨床甲減可通過影響心肌收縮性、心率、收縮功能和總血管阻力，在心衰中起著重要的作用。它通過抑制心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的鈣泵活性來直接損害心臟舒張功能，使左室舒張速度減慢，運(yùn)動(dòng)時(shí)可以嚴(yán)重影響心室的充盈，從而導(dǎo)致左室收縮功能紊亂。亞臨床甲減會(huì)增加心臟對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，引發(fā)DNA損傷、線粒體功能障礙、活性氧自由基生成和細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)心肌重構(gòu)和心衰，并給心力衰竭的糾正增加難度[32,33]。

2.4 亞臨床甲減與心律失常 亞臨床甲減的主要不良后果是發(fā)展為甲狀腺功能減退和促進(jìn)缺血性心臟病的發(fā)生。甲狀腺功能改變對(duì)心功能和代謝會(huì)產(chǎn)生影響，也會(huì)使心電圖發(fā)生改變[10]。近年來國(guó)內(nèi)外僅有部分關(guān)于亞臨床甲減與心律失常的報(bào)道，對(duì)此的研究相對(duì)較少，其病理生理機(jī)制尚不明確。國(guó)外報(bào)道指出，成人亞臨床甲減可表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩、QT和QTc延長(zhǎng)[34]、肢體導(dǎo)聯(lián)電壓減低及非特異性ST-T段改變等心電圖改變。而研究表明，冠心病患者長(zhǎng)QTc與心源性死亡相關(guān)[35]。國(guó)內(nèi)王小瑞等[36]和丁紅霞[37]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)亞臨床甲減患者進(jìn)行甲狀腺激素補(bǔ)充治療后，患者動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果提示陣發(fā)性心動(dòng)過速的發(fā)生較前明顯下降，說明亞臨床甲減對(duì)快速心律失常有一定影響，且用藥治療后效果顯著。目前尚沒有證據(jù)顯示亞臨床甲減與房顫有關(guān)。

3 亞臨床甲減的干預(yù)和治療

雖然亞臨床甲減與高膽固醇血癥、高血壓、吸煙和糖尿病一樣，是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前對(duì)左旋甲狀腺素片（LT4）治療改善血脂紊亂等降低心血管疾病發(fā)生的研究結(jié)果報(bào)道不一致[38,39]，亞臨床甲減是否需要干預(yù)治療也未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)。大部分學(xué)者認(rèn)為亞臨床甲減不但影響冠心病患者血脂代謝，而且會(huì)增加冠心病患者心肌重構(gòu)，影響其心功能，而亞臨床甲減導(dǎo)致的一些病理性改變是可逆的，因此對(duì)亞臨床甲減進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)可能有助于減少冠心病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。一些反對(duì)治療的研究者，擔(dān)心治療會(huì)帶來相應(yīng)的不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、房顫等心律失常、醫(yī)源性甲亢、癡呆等，也會(huì)使患者的生活質(zhì)量下降。Biondi和Cooper[40]建議，當(dāng)TSH＞10 mlU/L時(shí)，采用LT4治療；當(dāng)TSH在5～10 mlU/L時(shí)，＞70歲的老年患者視情況而定，可不予治療或治療靶值在4～7 mlU/L；而青年及中年人、缺血性心臟病患者、脂代謝異常者、吸煙者首選LT4治療。Prats[41]在研究左旋甲狀腺素替代治療對(duì)亞臨床甲減血脂的影響時(shí)，100例亞臨床甲減患者在甲狀腺功能恢復(fù)正常后，血總膽固醇、低密度膽固醇與治療前相比無(wú)變化，即使治療（5±3）年總膽固醇也未發(fā)現(xiàn)變化。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于亞臨床甲減治療的獲益問題報(bào)道不一，尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性、安慰劑對(duì)照的系統(tǒng)研究。對(duì)于發(fā)病率如此之高的一種亞臨床疾病，是否應(yīng)當(dāng)給予長(zhǎng)期的替代治療，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)資料的支持。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，目前已經(jīng)證實(shí)亞臨床甲減與心血管疾病密切相關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞臨床甲減所致心血管疾病的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究和闡明。亞臨床甲減可進(jìn)一步發(fā)展為甲減，并可引起血脂等代謝異常及心血管系統(tǒng)損傷，對(duì)人體的危害性較大。但亞臨床甲減由于缺乏臨床表現(xiàn)，臨床上容易漏診或誤診，因此對(duì)于老年冠心病患者常規(guī)行甲狀腺功能檢查是十分必要的。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)亞臨床甲減治療的利益和危險(xiǎn)一直爭(zhēng)論不休，而我國(guó)亞臨床甲減的臨床研究工作剛剛起步，還有待更多的、更科學(xué)的、隨機(jī)的、前瞻性的大規(guī)模臨床研究，從而提供更多的證據(jù)來指導(dǎo)臨床預(yù)防、治療和篩查。

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The research progress of subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease

Subclinical hypothyroidism； Hypertension； Coronary atherosclerotic heart disease； Chronic heart failure； Arrhythmia

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81360037）；云南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院（云南心血管病醫(yī)院）心內(nèi)科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.01.001

R54

A

1672-5301（2016）01-0001-05

2015-09-19）