陳瑤枝，劉麗萍

研究顯示，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）致殘率和致死率高居各種腦血管病之首[1]。在中國，ICH患者占住院卒中患者的18%～47%，明顯高于歐美國家[2]。中國國家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）顯示，急性腦血管事件住院患者中ICH患者約占23.1%，其中46%的患者在發(fā)病1年時死亡或嚴(yán)重殘疾[3]。ICH帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，針對改善ICH患者預(yù)后的探索一直在持續(xù)。血腫擴(kuò)大這一影響ICH患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素的發(fā)現(xiàn)，給ICH的治療帶來了新的潛在靶點(diǎn)，主要方案有止血治療、強(qiáng)化降壓和外科治療。本文旨針對急性ICH早期有關(guān)血腫擴(kuò)大止血治療的相關(guān)臨床研究做一綜述。

1 急性腦出血早期血腫擴(kuò)大的認(rèn)識

以往關(guān)于ICH患者臨床結(jié)局的預(yù)測模型主要有ICH評分和改良ICH評分，后者主要包括腦出血分級量表（ICH Grading Scale，ICH-GS）評分和ICH后功能恢復(fù)評分（functional outcome after ICH，F(xiàn)UNC），但這些評分僅納入單時間點(diǎn)基線因素，往往忽視ICH急性期血腫體積的動態(tài)變化，存在明顯局限性。目前，ICH后血腫是否擴(kuò)大尚無統(tǒng)一的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。通常ICH后血腫擴(kuò)大定義為血腫體積較基線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）增加33%或絕對量增加6 ml以上[4]。血腫擴(kuò)大最常發(fā)生在腦出血最初的24 h內(nèi)，特別是6 h超急性期[5]。一般情況下，血腫擴(kuò)大與早期神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)且影響患者預(yù)后。研究表明，血腫體積每增加1 ml，死亡風(fēng)險增加1%，患者從獨(dú)立生活[Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）95～100分]到部分需要他人幫助（BI 60～90分）或從部分需要他人幫助到完全依賴他人或死亡（BI 0～55分）的風(fēng)險增加7%[6]。另外，多項(xiàng)研究均證實(shí)，血腫擴(kuò)大對不良預(yù)后具有預(yù)測價值[4，7]。

近年來，止血治療成為控制腦出血血腫擴(kuò)大、改善患者預(yù)后的研究熱點(diǎn)。血腫擴(kuò)大作為影響ICH治療預(yù)后的獨(dú)立危險因素，是目前唯一可干預(yù)的因素和潛在的治療靶點(diǎn)[8]。早期預(yù)測血腫擴(kuò)大的發(fā)生和發(fā)展，篩選可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的高風(fēng)險患者，制訂針對高?；颊叩膫€體化治療方案，對于遏制早期病情惡化及改善預(yù)后有重要價值。

2 腦出血血腫擴(kuò)大的預(yù)測研究

血腫擴(kuò)大存在多項(xiàng)危險因素，包括基線血腫體積較大[9]、出血累及腦室[10]、血腫形態(tài)不規(guī)則及收縮壓異常增高[11]等，但這些對于血腫擴(kuò)大及不良預(yù)后的早期預(yù)警價值并不高，無法切實(shí)指導(dǎo)臨床診療。血腫擴(kuò)大通常伴隨著一系列級聯(lián)反應(yīng)，可導(dǎo)致外周血中相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志物如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9[12]、細(xì)胞纖連蛋白（cellular fibronectin，cFn）[13]、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[14]等水平的變化，但是這些生物學(xué)標(biāo)志物對血腫擴(kuò)大的預(yù)測價值尚存在爭議。

目前，點(diǎn)樣征對于急性ICH早期血腫擴(kuò)大的預(yù)測價值逐漸得到重視。點(diǎn)樣征陽性一般定義為計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始圖像中在血腫范圍內(nèi)非血管走行區(qū)有直徑1～2 mm的點(diǎn)狀高密度影。Wada第一次提出“點(diǎn)樣征”的概念，并證實(shí)CTA點(diǎn)樣征與血腫擴(kuò)大的發(fā)生和程度具有相關(guān)性，但需要更大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究來驗(yàn)證[15]。一項(xiàng)小樣本回顧性研究顯示，ICH患者若有CTA造影劑外滲（即“點(diǎn)樣征”），往往預(yù)示血腫擴(kuò)大，患者院內(nèi)及30 d的死亡風(fēng)險增加[16]。另一項(xiàng)回顧性研究納入了367例急性非外傷性ICH患者分析顯示，出現(xiàn)點(diǎn)樣征往往表示血腫擴(kuò)大的風(fēng)險增加[17]。隨后的回顧性分析顯示，出現(xiàn)點(diǎn)樣征是院內(nèi)死亡和90 d不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[18]。

北京天壇醫(yī)院進(jìn)行的大規(guī)模前瞻性研究——CTA造影劑外滲預(yù)測腦出血臨床結(jié)局研究（hematoma enlargement prediction in early stage in patients with intracerebral hemorrhage，HELP-ICH）亦證實(shí)，CTA造影劑外滲在預(yù)測患者血腫擴(kuò)大、90 d死亡風(fēng)險及發(fā)生功能殘障方面具有較高的特異性[19]。另外，國際多中心前瞻性觀察性研究——應(yīng)用CTA點(diǎn)樣征預(yù)測腦出血患者血腫擴(kuò)大和預(yù)后研究（prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign，PREDICT）進(jìn)一步證實(shí)：點(diǎn)樣征對預(yù)測血腫擴(kuò)大具有較高敏感性[51%，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）39%～63%]和特異性（85%，95%CI78%～90%），并且與早期神經(jīng)功能惡化[相對危險（relative risk，RR）2.3，95%CI1.3～4.2]以及90 d不良臨床結(jié)局和死亡[危險比（hazard ratio，HR）2.4，95%CI1.4～4.0，P=0.002]密切相關(guān)；同時，該研究認(rèn)為急性期ICH患者行CTA進(jìn)行點(diǎn)樣征評價是安全的[20]。

3 急性腦出血早期止血治療

3.1 面臨的挑戰(zhàn) 部分ICH繼發(fā)于口服抗凝藥后，由于凝血功能障礙，導(dǎo)致血腫擴(kuò)大的風(fēng)險有所增加。因此，迅速糾正凝血功能障礙為這類急性ICH治療的首要目標(biāo)，治療藥物包括維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶原復(fù)合物等[21]。對于凝血功能正常的ICH患者，早期應(yīng)用止血藥物是控制血腫擴(kuò)大、改善患者預(yù)后的可能途徑。止血藥物主要包括抑肽酶、6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸等。抑肽酶作為一種蛋白酶抑制劑，多用于減少心臟手術(shù)、原位肝移植手術(shù)等的圍術(shù)期出血，關(guān)于其在自發(fā)性ICH中的相關(guān)應(yīng)用少見報(bào)道[22-23]。研究發(fā)現(xiàn)，6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸可以減少動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血再出血的發(fā)生，卻不降低死亡率和改善預(yù)后，反而增加遲發(fā)性腦缺血和其他血栓栓塞并發(fā)癥[24]。一項(xiàng)僅納入14例ICH患者（實(shí)驗(yàn)組5例，對照組9例）的預(yù)試驗(yàn)旨在評價6-氨基己酸預(yù)防ICH患者血腫擴(kuò)大的有效性和安全性，結(jié)果顯示6-氨基己酸并不能有效減少血腫擴(kuò)大的發(fā)生，盡管應(yīng)用6-氨基己酸是安全的[25]。氨甲環(huán)酸聯(lián)合降壓治療的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對發(fā)病24 h內(nèi)的ICH患者，靜脈短期快速應(yīng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合降壓治療能夠抑制血腫擴(kuò)大[26]。然而，該試驗(yàn)并未設(shè)置安慰劑對照組；此外，由于收縮壓升高是血腫擴(kuò)大的危險因素之一，嚴(yán)格控制血壓可能也在其中發(fā)揮了重要作用。一項(xiàng)單中心隨機(jī)安慰劑對照的預(yù)試驗(yàn)納入24例急性期ICH患者，在發(fā)病24 h內(nèi)給予氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，結(jié)果顯示止血干預(yù)是安全可行的[27]。因此，關(guān)于氨甲環(huán)酸在腦出血早期止血治療的安全性和有效性尚需要更大樣本量的臨床研究證實(shí)。

重組活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factor Ⅶ，rFⅦa）在急性ICH患者中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。國際多中心隨機(jī)對照研究rFⅦa治療急性腦出血（recombinant activated factor Ⅶ for acute intracerebral hemorrhage，F(xiàn)ast）的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，不同劑量（40 μg/kg、80 μg/kg、160 μg/kg）的rFⅦa均可減少早期ICH血腫體積擴(kuò)大、降低病死率、改善90 d功能結(jié)局，而嚴(yán)重血栓栓塞性不良事件亦未顯著增加，這給ICH急性期治療帶來了曙光[28]。然而，擴(kuò)大樣本量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然rFVIIa（20 μg/kg、80 μg/kg）可顯著降低血腫體積擴(kuò)大，但未能有效降低90 d病死率和嚴(yán)重殘疾率，且80 μg/kg劑量組動脈血栓栓塞事件較安慰劑組顯著增加[29]。后續(xù)研究認(rèn)為，這可能與患者納入基線偏倚相關(guān)：分析顯示，止血治療組包含了更多合并腦室內(nèi)出血及高齡的患者，這些都是導(dǎo)致不良預(yù)后的危險因素，這種共同作用可能導(dǎo)致了最終止血治療改善預(yù)后的效果不明顯[30]。一項(xiàng)Meta分析評估了rFⅦa作為止血藥物的有效性和安全性，結(jié)果顯示rFⅦa雖然可減少自發(fā)性ICH患者血腫擴(kuò)大體積，但并不改善患者生存結(jié)局及功能結(jié)局，反而可能增加了動脈血栓栓塞不良事件的發(fā)生率[31]。

綜上所述，臨床不應(yīng)不加篩選地對所有ICH患者進(jìn)行止血治療。一般情況下，ICH患者僅有1/3會出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，為止血治療的可能獲益人群，而將所有ICH患者納入止血治療研究不僅稀釋治療效果，還可能增加患者血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，后續(xù)臨床研究應(yīng)著眼于篩選出血腫擴(kuò)大的高風(fēng)險患者，從而對ICH患者進(jìn)行有針對性的止血治療。此外，rFⅦa昂貴的價格可能會限制其在我國的廣泛推廣。因而，選擇其他安全有效的止血治療藥物也是我們需要繼續(xù)探索的方向。

3.2 止血治療展望 基于點(diǎn)樣征對于預(yù)測血腫擴(kuò)大及不良結(jié)局的高特異性和敏感性，PREDICT研究建議將點(diǎn)樣征用于篩選ICH止血治療的高?；颊遊20]。一項(xiàng)國際多中心雙盲隨機(jī)對照研究——點(diǎn)樣征指導(dǎo)下ICH血腫擴(kuò)大治療研究（the spot sign for predicting and treating ICH growth study，STOP-IT）納入了184例發(fā)病5 h內(nèi)的急性自發(fā)性ICH患者，其中點(diǎn)樣征陽性的血腫擴(kuò)大高危患者均分為2組，分別隨機(jī)給予rFⅦa 80 μg/kg和安慰劑治療，比較2組血腫擴(kuò)大的發(fā)生率、90 d臨床結(jié)局以及用藥后4 d血栓栓塞性不良事件的發(fā)生率；點(diǎn)樣征陰性的患者則納入前瞻性觀察組，研究點(diǎn)樣征預(yù)測血腫擴(kuò)大的敏感性和特異性[32]。加拿大的點(diǎn)樣征篩選ICH患者指導(dǎo)止血治療研究（"Spot Sign" Selection of intracerebral hemorrhage to guide hemostatic therapy，SPOTLIGHT）將納入110例急性自發(fā)性幕上ICH患者，在發(fā)病6 h內(nèi)隨機(jī)給予rFⅦa 80 μg/kg或安慰劑治療，比較2組用藥24 h后的血腫體積變化，評價90 d和1年嚴(yán)重殘疾或病死率以及認(rèn)知功能，同時評價4 d內(nèi)血栓栓塞事件發(fā)生率[33]。這兩項(xiàng)應(yīng)用CTA點(diǎn)樣征篩選血腫擴(kuò)大高?；颊哌M(jìn)行rFⅦa治療安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果令人期待。

理想的止血藥物應(yīng)能在局部發(fā)揮抑制纖溶、激活凝血機(jī)制的作用，而不導(dǎo)致系統(tǒng)性栓塞事件，同時還應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)成本。作為一種相對于rFⅦa更為經(jīng)濟(jì)的止血藥物，氨甲環(huán)酸用于自發(fā)性ICH止血治療具有較大前景。目前，來自澳大利亞的多中心采用前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗(yàn)——點(diǎn)樣征指導(dǎo)的氨甲環(huán)酸治療預(yù)防血腫擴(kuò)大研究（the spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth-australasia trial，STOP-AUST）預(yù)計(jì)入組100例點(diǎn)樣征陽性的急性自發(fā)性ICH患者，在發(fā)病4.5 h內(nèi)隨機(jī)快速地于靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，比較2組24 h血腫擴(kuò)大發(fā)生率、90 d預(yù)后情況及嚴(yán)重血栓事件發(fā)生率，以評價點(diǎn)樣征用于篩選血腫擴(kuò)大高?；颊卟⑶抑笇?dǎo)氨甲環(huán)酸治療預(yù)防血腫擴(kuò)大的安全性和有效性，進(jìn)一步研究結(jié)果值得期待[34]。正在開展的來自英國的氨甲環(huán)酸治療超急性期原發(fā)性ICH患者的Ⅲ期試驗(yàn)（tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral haemorrhage，TICH）預(yù)期納入2000例8 h內(nèi)的超急性期原發(fā)性ICH患者，隨機(jī)于靜脈快速應(yīng)用氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，隨訪觀察2組患者90 d的死亡或mRS、7 d或出院時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分以及90 d的BI指數(shù)、生存質(zhì)量和認(rèn)知情緒狀況，同時評價嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，從而評估氨甲環(huán)酸治療超急性期原發(fā)性ICH的安全性、減少死亡或殘障的有效性[35]。

綜上所述，急性ICH早期止血治療的探索有望改變ICH臨床治療策略匱乏的現(xiàn)狀，對于降低死亡率、改善患者生存質(zhì)量有重要價值。國際上正在進(jìn)行的關(guān)于超急性期ICH止血治療的研究，其結(jié)果我們拭目以待。

1 van Asch CJ，Luitse MJ，Rinkel GJ，et al. Incidence，case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time，according to age，sex，and ethnic origin：a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet Neurol，2010，9：167-176.

2 Liu L，Wang D，Wong KS，et al. Stroke and stroke care in China：huge burden，significant workload，and a national priority[J]. Stroke，2011，42：3651-3654.

3 Wang W，Lu J，Wang Y，et al. Clinical characteristics，management，and functional outcomes in Chinese patients within the first year after intracerebral hemorrhage：analysis from China National Stroke Registry[J]. CNS Neurosci Ther，2012，18：773-780.

4 Dowlatshahi D，Demchuk AM，F(xiàn)laherty ML，et al. Defining hematoma expansion in intracerebral hemorrhage：relationship with patient outcomes[J].Neurology，2011，76：1238-1244.

5 Kazui S，Naritomi H，Yamamoto H，et al.Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage.Incidence and time course[J]. Stroke，1996，27：1783-1787.

6 Chang GY. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2006，66：1175-1181.

7 Delcourt C，Huang Y，Arima H，et al. Hematoma growth and outcomes in intracerebral hemorrhage：the INTERACT1 study[J]. Neurology，2012，79：314-319.

8 Brouwers HB，Greenberg SM. Hematoma expansion following acute intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis，2013，35：195-201.

9 Brouwers HB，Chang Y，F(xiàn)alcone GJ，et al. Predicting hematoma expansion after primary intracerebral hemorrhage[J]. JAMA Neurol，2014，71：158-164.

10 Leira R，Davalos A，Silva Y，et al. Early neurologic deterioration in intracerebral hemorrhage：predictors and associated factors[J]. Neurology，2004，63：461-467.11 Ohwaki K，Yano E，Nagashima H，et al. Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage：relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement[J]. Stroke，2004，35：1364-1367.

12 Yang Q，Zhuang X，Peng F，et al. Relationship of plasma matrix metalloproteinase-9 and hematoma expansion in acute hypertensive cerebral hemorrhage[J]. International Journal of Neuroscience，2016，126：213-218.

13 Silva Y，Leira R，Tejada J，et al. Molecular signatures of vascular injury are associated with early growth of intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2005，36：86-91.14 Behrouz R. Re-exploring tumor necrosis factor alpha as a target for therapy in intracerebral hemorrhage[J].Transl Stroke Res，2016，7：93-96.

15 Wada R，Aviv RI，F(xiàn)ox AJ，et al. CT angiography"spot sign" predicts hematoma expansion in acute intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2007，38：1257-1262.

16 Kim J，Smith A，Hemphill JC 3rd，et al. Contrast extravasation on CT predicts mortality in primary intracerebral hemorrhage[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2008，29：520-525.

17 Delgado Almandoz JE，Yoo AJ，Stone MJ，et al. Systematic characterization of the computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage identif i es patients at highest risk for hematoma expansion：the spot sign score[J].Stroke，2009，40：2994-3000.

18 Delgado Almandoz JE，Yoo AJ，Stone MJ，et al. The spot sign score in primary intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk of in-hospital mortality and poor outcome among survivors[J].Stroke，2010，41：54-60.

19 Li N，Wang Y，Wang W，et al. Contrast extravasation on computed tomography angiography predicts clinical outcome in primary intracerebral hemorrhage：a prospective study of 139 cases[J]. Stroke，2011，42：3441-3446.

20 Demchuk AM，Dowlatshahi D，Rodriguez-Luna D，et al. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT)：a prospective observational study[J]. Lancet Neurol，2012，11：307-314.

21 Holbrook A，Schulman PS，Witt DM，et al. Evidencebased management of anticoagulant therapy[J]. Chest，2012，141：e152S-e184S.

22 Brown JR，Birkmeyer NJ，O'Connor GT. Metaanalysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery[J]. Circulation，2007，115：2801-2813.

23 Jalpa M，Saloni P，Jyotsna G. Antif i brinolytics in liver surgery[J]. Indian J Anaesth，2010，54：489-495.

24 Baharoglu MI1，Germans MR，Rinkel GJ，et al.Antif i brinolytic therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J]. Cochrane Database Syst Rev，2013，30：CD001245.

25 Piriyawat P，Morgenstern LB，Yawn DH，et al.Treatment of acute intracerebral hemorrhage with epsilon-aminocaproic acid：a pilot study[J]. Neurocrit Care，2004，1：47-51.

26 Sorimachi T，F(xiàn)ujii Y，Morita K，et al. Rapid Administration of antifibrinolytics and strict blood pressure control for intracerebral hemorrhage[J].Neurosurgery，2005，57：837-844.

27 Sprigg N，Renton CJ，Dineen RA，et al. Tranexamic acid for spontaneous intracerebral hemorrhage：a randomized controlled pilot trial ( ISRCTN50867461)[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23：1312-1318.

28 Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al. Recombinant activated factor Ⅶ for acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med，2005，352：777-785.

29 Mayer SA，Brun NC，Begtrup K，et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor Ⅶ for acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med，2008，358：2127-2137.

30 Mayer SA，Davis SB，Brun N，et al. Can a subset of intracerebral hemorrhage patients benefit from hemostatic therapy with recombinant activated factorⅦ?[J]. Stroke，2009，40：833-840.

31 Yuan ZH，Jiang JK，Huang WD，et al. A metaanalysis of the efficacy and safety of recombinant activated factor Ⅶ for patients with acute intracerebral hemorrhage without hemophilia[J]. J Clin Neurosci，2010，17：685-693.

32 Flaherty ML，Jauch EC. The Spot Sign for Predicting and Treating ICH Growth Study (STOP-IT)[EB/OL]. [2016-01-28]. http：//clinicaltrials. gov/show/NCT00810888.

33 Gladstone DJ. "Spot Sign" Selection of Intracerebral Hemorrhage to Guide Hemostatic Therapy(SPOTLIGHT) [EB/OL]. [2016-01-28]. http：//clinicaltrials.gov/show/NCT01359202.

34 Meretoja A，Churilov L，Campbell BC，et al. The Spot sign and Tranexamic acid On Preventing ICH growth -AUStralasia Trial (STOP-AUST)：Protocol of a phase II randomized，placebo-controlled，double-blind，multicenter trial[J]. Int J Stroke，2014，9：519-524.

35 Davis SM，Donnan GM. Tranexamic acid for intracerebral haemorrhage TICH-2[EB/OL].[2016-01-28]. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN93732214/.