王翔宇++閆石

摘要：目的：通過對奧扎格雷鈉生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究及摸索，根據(jù)優(yōu)化后的生產(chǎn)工藝制備樣品，并保證其質(zhì)量與參比制劑一致，穩(wěn)定性好，質(zhì)量檢測合格，可以確?；颊哂盟幇踩７椒ǎ罕狙芯客ㄟ^對溶液pH值、溶液溫度、溶液濃度、是否充氮、凍干曲線等實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行摸索和篩選，最終確定了合適的試驗(yàn)參數(shù)及制備工藝。結(jié)果：按該方法制備的注射用奧扎格雷鈉產(chǎn)品質(zhì)量與參比制劑一致，完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：該生產(chǎn)工藝合理可行，可用于生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：奧扎格雷鈉 工藝研究 處方篩選 參比制劑

中圖分類號：R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）02（b）-0000-00

隨著社會老齡化趨勢的升高，心腦血管疾病已成為影響人類健康的重要疾病之一，奧扎格雷鈉臨床治療對此類疾病具有一定療效，其化學(xué)名稱為反式-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸鈉，是日本小野藥品工業(yè)株式會社上市的首個(gè)血栓素合成酶抑制劑。本研究主要介紹其生產(chǎn)工藝研究。

1. 材料與儀器

奧扎格雷鈉、山梨醇、甘露醇、注射用水，均為藥用級，對奧扎格雷鈉原料

有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行內(nèi)控（單一雜質(zhì)小于0.05%），儀器為小型凍干機(jī)，高效液相色譜儀。

2.工藝研究

2.1 處方確定

參照參比制劑處方，可知處方中主藥為80mg，通過高效液相色譜法測定輔料含量，結(jié)果山梨醇32mg、甘露醇0.32g，確定本品處方與參比制劑一致。

2.2配液溫度篩選

溫度是影響水解主要因素之一，因此生產(chǎn)過程中控制溶液溫度是可抑制水解，考察溶液配制后在5℃、10℃、20℃、25℃、30℃及40℃條件下雜質(zhì)變化情況，結(jié)果各條件雜質(zhì)及含量無明顯變化，確定配液溫度不高于30℃。

2.3 溶液濃度考察

對溶液濃度進(jìn)行考察，溶液濃度為導(dǎo)致藥品水解的關(guān)鍵因素之一，擬配制溶液濃度為20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml， 30℃放置下放置24小時(shí)，考察有關(guān)物質(zhì)及含量變化情況，結(jié)果40mg/ml溶液穩(wěn)定性最好。

2.4 活性炭用量篩選

取注射用水適量，向其中加入處方量原輔料，溶液分成四份（Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ），一份（Ⅰ）未脫炭，另三份（Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）分別加入0.1%、0.2%、0.5%活性炭，攪拌吸附15分鐘后脫炭，確定活性炭用量為0.1%。

2.5 pH值篩選

向注射用水中加入原輔料，攪拌溶解后，溶液分成6份，用1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10，考察不同pH值條件下有關(guān)物質(zhì)總量，同時(shí)將溶液放置24小時(shí)，考察溶液在放置過程pH值變化情況，結(jié)果確定溶液pH值為8.5～9.5。

2.6 凍干參數(shù)篩選

通過篩選確定凍干參數(shù)如下：制品溫度降至-45℃以下，保持3小時(shí)；冷凝器降溫到-40℃以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-10℃，升華10小時(shí)。當(dāng)制品水印完全消失，冷凝器溫度明顯降低，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；制品溫度達(dá)到35℃，保持3小時(shí)。

2.7是否充氮?dú)饪疾?/p>

考察配制及放置過程中通氮?dú)鈱﹄s質(zhì)情況是否有影響，制備溶液后于40℃條件下考察雜質(zhì)變化情況，結(jié)論：從充氮?dú)馀c未充氮?dú)馊芤合路胖?小時(shí)有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果可知樣品有關(guān)物質(zhì)無明顯區(qū)別，表明溶液在配制及放置過程中不必充氮?dú)獗Ｗo(hù)。

2.8 制備過程及檢驗(yàn)

配液：根據(jù)處方量的甘露醇計(jì)算需加入20%甘露醇注射液的體積，量取后備用，取處方量的山梨醇加少量的注射用水?dāng)嚢枞芙狻Ｏ蚋事洞既芤褐屑尤肱渲屏?0%的注射用水及山梨醇溶液攪拌均勻；再加入的奧扎格雷，攪拌，加入氫氧化鈉溶液調(diào)至藥液澄清后，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH為8.6-9.0。加入0.1%的藥用炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭（囊式濾器），中間體檢驗(yàn)。藥液進(jìn)行除菌過濾（0.22um囊式濾器），將檢查合格的藥液傳至灌裝間。

洗瓶：西林瓶洗滌按《洗瓶崗位的操作規(guī)程》進(jìn)行洗瓶操作，通過隧道殺菌干燥機(jī)殺菌除熱原后傳至灌裝間；滅菌后的西林瓶在百級下存放，在6小時(shí)內(nèi)使用。

膠塞：使用免洗塞。

灌裝：將藥液按中間體含量灌裝，分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞，入箱。

凍干： 按照確定凍干參數(shù)冷凍干燥，全壓塞，藥品出箱。

軋蓋：按《軋蓋崗位的操作規(guī)程》進(jìn)行操作，用三指法檢查軋蓋應(yīng)無松動(dòng)現(xiàn)象，無不良。

按照上述制備過程制備三批中試樣品，對三批中試樣品進(jìn)行性狀、pH值、溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等進(jìn)行檢查，有關(guān)物質(zhì)方法檢查如下：照高效液相色譜法（《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅵ D）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水 （40：60） 為流動(dòng)相；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按奧扎格雷鈉計(jì)算應(yīng)不低于5000。取樣品適量，用流動(dòng)相制成每1ml含1mg的溶液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液適量制成每1ml含0.01mg的溶液作為對照溶液。取對照溶液20ul，注入液相色譜儀，調(diào)整檢測靈敏度，使主成分色譜峰高度為滿標(biāo)度的20%～30%。精密吸取供試品溶液10μl，注入液相色譜儀中，記錄色譜至主成分峰保留時(shí)間的5倍。按照上述色譜條件測定供試品及參比制劑有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果供試品及參比制劑雜質(zhì)譜一致。

3.討論

通過篩選確定處方，同時(shí)對溶液pH值、溶液溫度、溶液濃度、是否充氮、以及凍干曲線等均進(jìn)行了考察，確定了各參數(shù)，奧扎格雷鈉在制備過程中容易萎縮，樣品制劑通過試驗(yàn)條件摸索，調(diào)整了處方及凍干參數(shù)，避免制品萎縮，所制備樣品產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑，且穩(wěn)定性好。

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