精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的合成進(jìn)展

彭偉，陳磊

(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司,上海 200245)

摘要：心力衰竭是一種常見(jiàn)的綜合征，雖然它的發(fā)病機(jī)制和治療研究迅速發(fā)展，但是發(fā)病率和死亡率都很高。精氨酸加壓素是導(dǎo)致心力衰竭死亡率居高的原因之一。托伐普坦是2009年美國(guó)上市世界上首個(gè)口服精氨酸加壓素V2受體拮抗劑。本文綜述了托伐普坦的合成方法及部分中間體的合成，并評(píng)價(jià)其優(yōu)缺點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；精氨酸加壓素；V2受體；拮抗劑；托伐普坦

作者簡(jiǎn)介：彭偉，男，研究方向：藥物化學(xué)，E-mail：pengw@shhrp.com

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ460.31文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Progress on the synthesis of arginine vasopressin V2 receptor antagonist- tolvaptan

PENGWei,CHENLei

(ShanghaiHengruiPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shanghai200245,China)

Abstract：Heart failure is a common syndrome with a high mortality,although a speedy progress has been achieved in its mechanism and treatment in recent years.But its incidence rate and mortality rate are high.human arginine vasopressin is the main reason of the high mortality rate.FDA had approved Tolvaptan,a selective vasopressin-receptor antagonist that can be taken orally,for the treatment of patients with heart failure.In this article,we discussed the synthesis of tolvaptan and its intermediates,evaluate its merits and faults.

Key words:Heart failure;Arginine vasopressin(AVP);V2-receptor;Antagonist;Tolvaptan

1引言

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展,生活水平提高,社會(huì)趨于老齡化,統(tǒng)計(jì)表明人群中心力衰竭的發(fā)病率約為1.5%～2%[1],并且有繼續(xù)上升趨勢(shì),尤其老年人心衰的發(fā)病率明顯增高,已經(jīng)成為老年人患病和死亡的主要原因之一。心力衰竭又稱(chēng)“心肌衰竭”，是指心臟在受到損害或超負(fù)荷工作的狀態(tài)下，心臟不能有效地輸出從體循環(huán)回流的血液，導(dǎo)致心臟容量增加，體液潴留；同時(shí)腎臟功能發(fā)生障礙，水和鈉的排泄減弱，導(dǎo)致水腫，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。

心力衰竭往往由各種疾病引起。比如說(shuō)心瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈硬化、高血壓、內(nèi)分泌疾患、細(xì)菌毒素、急性肺梗死、肺氣腫或其他慢性肺臟疾患等均可引起心力衰竭的表現(xiàn)[2]。妊娠、勞累、靜脈內(nèi)迅速大量補(bǔ)液等均可加重有病心臟的負(fù)擔(dān)，而誘發(fā)心力衰竭。 目前臨床上對(duì)心力衰竭還沒(méi)有特別好的治療藥物，現(xiàn)有藥物可通過(guò)增加心肌收縮力等來(lái)緩解癥狀，延長(zhǎng)生命。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)的過(guò)量分泌是心力衰竭的病因之一，從而降低AVP的濃度或拮抗它對(duì)腎臟的作用成為治療心力衰竭的研究方向[3]。

精氨酸加壓素(AVP)是一種強(qiáng)效抗利尿激素，在調(diào)節(jié)游離水的吸收、體液滲透壓、血容量、細(xì)胞收縮和血壓方面起關(guān)鍵作用[4]，其各種作用由G蛋白結(jié)合的受體亞型V1a、V1b和V2介導(dǎo)[5]。心衰病人出現(xiàn)系統(tǒng)性血管收縮和稀釋性低鈉血癥，部分是由于循環(huán)AVP水平異常升高。近年來(lái)有許多文獻(xiàn)報(bào)道精氨酸加壓素V2受體拮抗劑能拮抗AVP對(duì)腎臟V2受體的作用，緩解體液潴留，使低鈉血癥患者的血鈉正?；?并且同時(shí)糾正高容量患者的水腫癥狀[6]。提高生活質(zhì)量，降低死亡率。

心力衰竭的治療是一個(gè)研究的熱點(diǎn)，把開(kāi)發(fā)新的利尿劑是其戰(zhàn)略目標(biāo)之一[7]。所以拮抗精氨酸加壓素是防止心衰發(fā)展的行之有效的方法。精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦與V2受體的親和力是天然血管加壓素的1.8倍，故可拮抗血管加壓素作用，特別適用于心衰合并低鈉血癥水腫的患者[8]。

托伐普坦是由日本大冢公司開(kāi)發(fā)的,美國(guó)FDA于2009年批準(zhǔn)上市,用于治療心衰等患者[9]。托伐普坦片的商品名是蘇麥卡,結(jié)構(gòu)如圖1所示，它的合成路線的難度主要體現(xiàn)在苯并七元環(huán)的構(gòu)建。

圖1　托伐普坦結(jié)構(gòu)式

2托伐普坦的合成路線

關(guān)于托伐普坦的合成國(guó)內(nèi)外有許多文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)總結(jié)如下。

2.1以化合物2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯為原料2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯與對(duì)甲苯磺酸氨基保護(hù)反應(yīng)，然后與溴丁酸乙酯反應(yīng)生成化合物2，化合物2經(jīng)過(guò)Dieckmann縮合關(guān)環(huán)成苯并氮雜卓的母環(huán)3?；衔?在酸性條件下脫去羧酸乙酯的到化合物4，化合物4在多聚磷酸溶液中脫去對(duì)甲苯磺酸保護(hù)基生成化合物5?；衔?為托伐普坦的關(guān)鍵中間體。將化合物5和三乙胺于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通過(guò)硅膠色譜柱分離，得到中間體6?；衔?室溫下二氧化鉑氫化還原反應(yīng)，后處理，濃縮，殘留物通過(guò)硅膠色譜柱分離，得到中間體7。重復(fù)第五步操作得到化合物8。將中間體8加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉還原反應(yīng)，氯仿萃取濃縮后用無(wú)水甲醇-無(wú)水乙醚重結(jié)晶，得到產(chǎn)品托伐普坦[10]。反應(yīng)式如圖2所示。

圖2　托伐普坦合成路線

該路線的缺點(diǎn)是化合物3反應(yīng)生成4的過(guò)程中,用鹽酸反應(yīng)速度慢,收率低,雜質(zhì)多。在化合物5的合成過(guò)程中,用到PPA粘稠性高,易吸潮且成本較高。該合成路線中化合物5后的每步需經(jīng)過(guò)色譜柱分離，產(chǎn)品收率低，操作繁瑣，溶劑的回收處理，生產(chǎn)成本提高。合成化合物7的成本較高,后處理消耗大量堿液，產(chǎn)生廢水，污染環(huán)境。最后用毒性大的氯仿提取和易燃易爆的乙醚重結(jié)晶，都不適于大規(guī)模工業(yè)制備。

楊傳偉等[11，17]人優(yōu)化了該路線，主要從化合物5合成化合物9的過(guò)程，合成如圖3所示。首先第一步用N-甲基嗎啉為縛酸劑，(或者用沸點(diǎn)低的吡啶作縛酸劑)，利于處理。反應(yīng)產(chǎn)品用無(wú)水甲醇，無(wú)水乙醇，異丙醇等重結(jié)晶。第二步反應(yīng)將7加入到乙醇溶液中，加入濃鹽酸，向混合液中逐滴加入氯化亞錫的乙醇溶液，冷卻反應(yīng)液使8的鹽酸鹽析出，再游離，降低了堿液的消耗。第三步采用單一或混合醇類(lèi)和有機(jī)烷基烴類(lèi)的混合溶劑重結(jié)晶，提高收率。最后一步采用二氯甲烷替代氯仿，降低了工人的勞動(dòng)保護(hù)，利于車(chē)間的安全生產(chǎn)。

2.2以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為原料 以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為起始原料,先與乙烯基特戊酰氯加成后,經(jīng)環(huán)合、肟化、Beckmann重排、兩步還原得到化合物7，再經(jīng)過(guò)與酰氯?；?、還原、再?；獾玫侥繕?biāo)產(chǎn)物[12]。路線如圖4所示。

該路線的缺點(diǎn)是起始原料市場(chǎng)供應(yīng)極小，且工藝繁瑣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。在另一篇文獻(xiàn)中報(bào)道了醋酸鈀催化下合成托伐普坦的方法[13]，合成如圖5所示。該路線原料易得，步驟短，雖然收率可達(dá)75%，但是反應(yīng)中涉及的醋酸鈀及三苯基膦難除去。層析純化，而且在工業(yè)化生產(chǎn)中以一氧化碳引入羧基，實(shí)施困難，通常并不采納。

圖3　托伐普坦合成路線1

圖4　托伐普坦合成路線2

圖5　托伐普坦合成路線3

2011年,重慶福安藥業(yè)開(kāi)發(fā)了一種托伐普坦的制備方法[14],合成如圖6所示,以化合物1為原料經(jīng)過(guò)還原、硅烷化試劑保護(hù)的化合物3,化合物3與化合物4在堿性條件下反應(yīng),再脫保護(hù)四步得到目標(biāo)物-托伐普坦。按這條路線制備,以起始原料7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-5-酮計(jì),收率可達(dá)78%,產(chǎn)品純度高。大量用硅基保護(hù)基,增加了成本。路線中用強(qiáng)酸,強(qiáng)堿增加了工業(yè)生產(chǎn)的成本。

2.3以5-氯-2-硝基苯甲酸為原料在2012年的一篇國(guó)際專(zhuān)利中報(bào)道了托伐普坦全合成過(guò)程[15]，如圖7所示。化合物1甲酯化反應(yīng)生成化合物2,化合物2經(jīng)過(guò)還原、對(duì)甲苯磺酸保護(hù)、烷基化、關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了化合物6?；衔?在80%硫酸中一步生成了化合物7[16],反應(yīng)收率75.8%。在化合物7到化合8的反應(yīng)中用Na2CO3替代有機(jī)堿。同樣,在化合物9反應(yīng)生成化合物10的過(guò)程中用Na2CO3,利于反應(yīng)后處理,節(jié)約成本[18]。

2.4以5-氯-2-硝基苯甲醛為原料2012年日本大冢制藥公司進(jìn)一步保護(hù)了托伐普坦的相關(guān)合成路線及化合物[19],它通過(guò)圖8所示路線來(lái)合成[20],化合物1與1-乙氧基-1-三甲硅氧基環(huán)丙烷反應(yīng)生成化合物2,化合物2用檸檬酸脫三甲基硅基保護(hù)基,用叔丁基二甲基硅基保護(hù)后水解成羧酸化合物5。化合物5被還原后,再關(guān)環(huán)生成托伐普坦的苯并氮雜卓母環(huán)化合物8。化合物8再與酰氯反應(yīng)成化合物9,化合物9脫硅基保護(hù)基得托伐普坦[21]。該合成路線設(shè)計(jì)的難點(diǎn)主要在第一步碳鏈延長(zhǎng)與關(guān)環(huán)反應(yīng)，路線中硝基還原用鈀碳的成本較高。

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3結(jié)論

托伐普坦是全球范圍內(nèi)的首個(gè)血管加壓素受體拮抗劑，是世界上首個(gè)口服普坦類(lèi)藥物，臨床研究表明，它與其他抗心衰藥物相比耐受性好，治療中不必限制水的攝入，不良反應(yīng)輕，應(yīng)用前景廣闊。文章通過(guò)托伐普坦的現(xiàn)有合成方法及部分中間體的合成的優(yōu)缺點(diǎn)的比較,為托伐普坦的生產(chǎn)研究提供建議,并通過(guò)國(guó)內(nèi)外托伐普坦的相關(guān)研究進(jìn)展,把握最新的研究動(dòng)態(tài)和成果,為進(jìn)一步研究提供一些參考。

圖6　托伐普坦合成路線4

圖7　托伐普坦合成路線5

圖8　托伐普坦合成路線6

參考文獻(xiàn)：

[1] 王擎，凃欣.心力衰竭遺傳學(xué)與基因組學(xué)最新進(jìn)展[EB/OL].www.365heart.com/show/82417.shtml.2012-10-24.

[2] 曾春來(lái)，韋鐵民，陳君柱,等.床邊快速測(cè)定B型尿鈉肽對(duì)心力衰竭的早期診斷價(jià)值[J].浙江醫(yī)學(xué)，2003,25(3):129-131.

[3] 王全珍，陳煥芹.精氨酸加壓素和肽素與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(4):855-857 .

[4] 蘇淑芳.充血性心力衰竭治療新藥Tolvaptan(OPC-41061)的合成工藝研究[D].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2005:4-36.

[5] 楊洋，楊妙.精氨酸加壓素受體拮抗劑的研究進(jìn)展[J]天津藥學(xué),2012,24(6):39-42.

[6] 邱飛,王禮琛.加壓素V2受體拮抗劑[J].藥學(xué)進(jìn)展,2003,27(2):73-77.

[7] 盧永昕.ACC心力衰竭治療新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2007,36(11):03-04.

[9] 馬玨敏.全球首個(gè)血管加壓素受體拮抗劑蘇麥卡獲批上市[J].上海醫(yī)學(xué),2012,33(5):23.

[10] Kondo K,Ogawa H,Yamashita H,et al.7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoyl-amino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061):a potent,orally active nonpeptide arginine vasopressin V2 receptor antagonist[J].Bioorg Med Chem,1999,7(8):1743-1754.

[11] 劉登科,楊傳偉,劉穎,等.一種托伐普坦的制備方法:中國(guó),201010595567.X[P].2011-05-18.

[12] Cordero-Vargas A,Quiclet-Sire B,Zard SZ.A flexible approach for the preparation of substituted benzazepines:Application to the synthesis of tolvaptan[J].Bioorg Med chem,2006,14(18):6165-6173.

[13] Torisawa Y,Furuta T,Nishi T,et al.Aminocarbonylation route to tolvaptan[J].Bioorg Med Chem,2007,17(23):6455-6458.

[14] 陳捷,馮秀梅,陳小勇,等.一種托伐普坦的制備方法:中國(guó),201110145002.6[P].2011-11-30.

[15] Parthasaradhi RB,Rathnakar RK,Muralidhara RD,et al.Process for preparing tolvaptan intermediates:US,2013190490A1[P].2013-07-25.

[16] 陳旭,王平保,穆帥,等.7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工中間體,2011,41(5):27-31.

[17] 楊傳偉,穆帥,劉穎,等.托伐普坦的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42(2):90-92.

[18] 楊妙.托伐普坦的合成研究[D].天津醫(yī)科大學(xué),2010:1-37.

[19] Kan Keizo,Ohtani Tadaaki.Benzazepine Compound:EP,2495236A1[P].2012-09-05.

[20] Kondo K,Ogawa H,Yamashita H,et al.A potent,orally active nonpeptide arginine vasopressin V2 receptor antagonist[J].Bioorg Med Chem,1999,7(8):1743-1757.

[21] Yamamura Y,Nakamura S,Itoh S,et al.OPC-41061,a Highly Potent Human Vasopressin V2-Receptor Antagonist-Pharmacological Profile and Aquaretic Effect by Single and Multiple Oral Dosing in Rats[J].J Pharmacol Exp Ther,1998,287(3):860-867.