替比培南酯緩釋片的制備及體外釋放特性考察

程金來，陳小偉，丁兵

(魯南制藥集團股份有限公司，國家手性制藥工程技術(shù)研究中心，山東 臨沂 276006)

摘要：目的制備替比培南酯緩釋片并對其體外釋藥特性進行研究。方法選用羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M為緩釋骨架材料制備替比培南酯緩釋片。采用正交設(shè)計法，以藥物體外累積釋放百分率為考察指標(biāo)優(yōu)化處方。結(jié)果制備的緩釋片具有明顯的緩釋特征，體外釋放符合一級釋藥動力學(xué)方程,釋藥機制為非Fick擴散。結(jié)論制備的替比培南酯緩釋片具有較理想的體外緩釋效果。

關(guān)鍵詞：替比培南酯；緩釋片；正交設(shè)計；釋放度

作者簡介：程金來，男，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail：chyuxuan2010@163.com

中圖分類號：R944.9文獻標(biāo)識碼：A

Preparation and release characteristics of Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets

CHENGJin-lai,CHENXiao-wei,DINGBing

(LunanPharmaceuticalGroupCo.,Ltd.,NationalEngineeringandThecnologyResearchCenter

ofChiralityPharmaceutical,Linyi276006,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets and investigate the drug release mechanism in vitro.MethodsHPMC K4M and HPMC K15M were used to prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets as matrix materials.Using the accumulative dissolution in vitro at different sampling time as the evaluation index,the formulation was optimized by the orthogonal design test.ResultsThe optimal formulation had a remarkable sustained-release property,the drug release profile in vitro followed first order kinetics,of which the mechanism was non-Fick diffusion.ConclusionThe prepared tablets exhibited more ideal sustained-release characteristics in vitro.

Key words:Tebipenem pivoxil;Sustained-release tablets;Orthogonal design;Dissolution

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)為碳青霉烯類抗生素[1]，最早由美國輝瑞公司開發(fā)，日本明治制藥株式會社研制的替比培南酯細粒劑于2009年在日本上市，適用于治療對青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所致感染，尤其是兒科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染[2,3]。目前，用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治療的臨床研究也正在進行。替比培南酯的抗菌譜廣、活性強，對大多數(shù)臨床分離的菌株均表現(xiàn)出比青霉素及頭孢類抗生素更強的抗菌性。與其它注射用碳青霉烯類抗生素相比，也表現(xiàn)出同等或更強的抗菌活性[4]。替比培南酯細粒劑為速釋制劑，單次口服血藥濃度達峰時間約為0.7 h，半衰期約為1 h，每日需服要兩次。替比培南酯為時間依賴型抗生素，血藥濃度大于最小抑菌濃度(MIC)時間越長，殺菌效果越好。將替比培南酯制成緩釋制劑，確保血藥濃度長時間維持在最小抑菌濃度以上，能夠大幅度提高藥物的抑菌效果，并減少給藥次數(shù)。

本文以羥丙甲纖維素為緩釋骨架材料，采用濕法制粒工藝制備替比培南酯緩釋片。在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計進行處方優(yōu)化，確定了最佳處方配比，并對其體外釋藥特性進行考察，為進一步豐富該藥的制劑品種提供參考。

1儀器與試藥

1.1儀器Agilent 1260液相色譜儀(美國安捷倫)；RCZ-8M溶出試驗儀(天津天大天發(fā))；HLSH2-6型濕法混合制粒機(北京航空制造工程研究所)；WBF-2G多功能流化床(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司)；DP30A單沖壓片機(北京國藥龍立)。

1.2試藥替比培南酯原料(山東新時代藥業(yè)有限公司，批號：140301，含量：99.5%)；替比培南酯對照品(山東新時代藥業(yè)有限公司標(biāo)定，批號：140501，含量為99.9%)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學(xué)，型號K4M)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學(xué)，型號K15M)；乳糖(德國美劑樂，型號200M)；微晶纖維素(美國FMC BioPolymer公司，型號PH101)；聚維酮k30(國際特品公司)。

2方法

2.1替比培南酯緩釋片的制備稱取替比培南酯細粉130 g(以替比培南計為100 g)、HPMC(K15M)50 g、HPMC(K4M)100 g、微晶纖維素 61 g、乳糖70 g，加入濕法混合制粒機混合均勻，加入5%聚維酮k30乙醇溶液300 g制粒，過20目篩；將制得的顆粒加入多功能流化床干燥(鼓風(fēng)流量100 m3·h-1，進風(fēng)溫度50 ℃，干燥時間30 min)；干顆粒過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂4 g混合均勻，Ф11 mm淺凹沖壓片，即得。

2.2釋放度測定色譜條件：用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.05 mol·L-1醋酸銨溶液(醋酸調(diào)pH至6.0)-乙腈(70∶30)為流動相；檢測波長為220 nm；理論板數(shù)按替比培南酯峰計算不低于2 000。

取本品，采用轉(zhuǎn)籃法[5]進行釋放度測定，以pH 4.5醋酸緩沖液900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 rpm，依法操作，于預(yù)定時間，取溶液5 mL，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并補充同體積已預(yù)熱的溶劑；另取替比培南酯對照品約15 mg，精密稱定，置200 mL量瓶中，加pH 4.5醋酸緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算每片的釋放度。

3結(jié)果

3.1處方工藝優(yōu)化根據(jù)預(yù)試驗的結(jié)果，擬選定HPMC(K15M)及HPMC(K4M)為緩釋骨架材料，乳糖、微晶纖維素為填充劑，5%PVP k30乙醇溶液作為黏合劑，硬質(zhì)酸鎂為潤滑劑。固定每片的主藥量為130 mg(以替比培南計為100 mg)，片重為430 mg，硬脂酸鎂用量為4 mg，固定片劑平均硬度為80～110 N，按表1的因素水平進行L9(34)正交設(shè)計，并選用對釋放度無明顯影響的微晶纖維素調(diào)節(jié)片重至固定值。其中因素A、B、C、D分別代表每片中HPMC(K15M)、HPMC(K4M)、乳糖、5%PVP k30乙醇溶液的用量(mg)。

本試驗采用綜合評分法，以替比培南酯1、4、8 h的釋放度(Q1、Q4、Q8)為考察指標(biāo)，再進行綜合評分。為了減少緩釋片中藥物的突釋及保證藥物最后能夠釋放完全，假定緩釋片在1、4、8 h的理想累積釋放度分別為30%、65%和85%，以各處方實際累積釋放度接近理想值為佳，故將綜合評分的計算公式定為Y=|Q1-30|+|Q4-65|+|Q8-85|，Y值越小越好，結(jié)果見表2所示。

表1　正交設(shè)計試驗L 9(3 4)因素水平表

表2　L 9(3 4)正交試驗設(shè)計與結(jié)果

由表1、表2結(jié)果可知，各因素對考察指標(biāo)影響的順序依次為A>B>D>C，其中因素A、B影響明顯，C、D無顯著影響，最佳處方為A2B1C1D3，即每片中各輔料用量分別為：HPMC(K15M)50 mg，HPMC(K4M)100 mg，乳糖70 mg，微晶纖維素61 mg，5%聚維酮k30乙醇溶液300 mg。

3.2工藝重現(xiàn)性根據(jù)預(yù)試驗考察及正交設(shè)計優(yōu)化，確定最終的處方，按優(yōu)化的處方制備三批緩釋片，照“2.2”項下的方法，分別于1、2、4、6、8、10、12 h取樣檢測累積釋放度，檢測結(jié)果如表3所示。

表3　優(yōu)化處方累積釋放度測定結(jié)果(%)

結(jié)果表明，3批樣品體外釋放緩慢、均一，達到了預(yù)期的目的。

3.3緩釋片的釋藥機制將“3.2”項下制備的3批緩釋片平均體外釋放數(shù)據(jù)分別按零級、一級、Higuchi及Ritger-Peppas方程進行擬合，結(jié)果見表4。由表可見，緩釋片體外釋藥結(jié)果按一級動力學(xué)方程擬合相關(guān)系數(shù)最高，符合一級釋藥動力學(xué)方程。

表4　替比培南酯緩釋片釋藥模型擬合

4討論

緩釋骨架片常用的阻滯材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料及不溶性骨架材料3類[6]，其中羥丙甲纖維素為最常用的親水凝膠骨架材料之一，本文采用兩種不同黏度的羥丙甲纖維素混合使用，達到了預(yù)期的緩釋效果。

親水凝膠型骨架片釋藥過程一般表現(xiàn)為非Fick擴散，即擴散和骨架溶蝕二者的協(xié)同作用。其釋藥過程大致包括：①骨架片遇消化液表面潤濕形成凝膠層，表面藥物向凝膠層擴散；②凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放；③骨架溶蝕，水分向片芯滲透至骨架完全溶蝕，藥物釋放[7]。本文制備的替比培南酯緩釋片經(jīng)Ritger-Peppas方程擬合，求得n值為0.477 1，說明緩釋片中替比培南酯的釋放為非Fick擴散[8]，符合親水凝膠型骨架片釋藥的一般特征。

參考文獻：

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