聯(lián)合肝切除術(shù)改善肝門部膽管癌術(shù)后長期生存的Meta分析

孫少甫，潘亞軍

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摘要：目的系統(tǒng)評價聯(lián)合肝切除術(shù)能否改善肝門部膽管癌術(shù)后的長期生存。方法以肝門部膽管癌、肝門膽管癌、肝切除術(shù)、生存率為中文檢索詞，以hilar cholangiocarcinoma、perihilar cholangiocarcinoma、klatskin tumor、hepatectomy、liver resection、survival rate為英文檢索詞，計算機手工檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的資料和會議論文；獲得有關(guān)比較聯(lián)合切肝和非切肝手術(shù)治療肝門部膽管癌生存情況的文獻。檢索時間為建庫至2015年1月。結(jié)果本Meta分析納入文獻10篇，共952例患者，其中切肝組625例，非切肝組327例。與非切肝組相比，切肝組術(shù)后1年生存率的比值比(OR值)[95%可信區(qū)間]為1.79[0.89～3.60]，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后2、3、5年生存率的OR值[95%可信區(qū)間]分別為3.45[2.06～5.79]、3.60[2.54～5.11]、5.66[3.30～9.72]，兩組術(shù)后2、3、5年生存率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。結(jié)論 聯(lián)合肝切除治療HCCA能明顯提高患者術(shù)后2～5年的生存率，改善患者的長期生存。

關(guān)鍵詞：肝門部膽管癌；肝切除；生存率；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.016

中圖分類號：R735.7文獻標志碼：B

收稿日期：(2015-08-10)

肝門部膽管癌(HCCA)系指發(fā)生在左、右肝管及肝總管的惡性腫瘤，是最常見的膽管癌，約占膽管癌總體的60%～70%[1]。由于早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已屬中晚期，外科手術(shù)仍然是惟一可能獲得治愈希望的方法。同時，HCCA的解剖位置位于肝門部，在腫瘤的早期即可侵犯鄰近的血管神經(jīng)及肝臟組織，尤其是肝臟尾葉。因此，在手術(shù)過程中，往往需要聯(lián)合部分肝組織切除。但在臨床實踐中，仍有部分同行認為聯(lián)合肝切除術(shù)創(chuàng)傷大、風險大、并發(fā)癥多。截至目前，是否應將聯(lián)合肝切除術(shù)作為常規(guī)的HCCA根治術(shù)式，仍然存在較大爭議。因此，有必要通過大樣本的Meta分析，進一步探討聯(lián)合肝切除術(shù)對肝門部膽管癌術(shù)后長期生存的影響。

1資料與方法

1.1文獻檢索方法通過計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫。手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會議論文,并追查納入文獻的參考文獻， 檢索時間為建庫至2015年1月。中文檢索詞為：肝門部膽管癌、肝門膽管癌、肝切除術(shù)、生存率。英文檢索詞為：hilar cholangiocarcinoma、perihilar cholangiocarcinoma、klatskin tumor、hepatectomy、liver resection、survival rate。

1.2文獻納入與排除標準納入標準：①隨機對照實驗或回顧性隊列研究文獻；②手術(shù)方法為聯(lián)合肝切除術(shù)或肝外膽管切除術(shù)；③術(shù)后病理組織檢查證實為肝門部膽管癌；④觀察指標至少包括術(shù)后1、2、3、5年中的一項指標；⑤納入研究的資料具有可比性，如性別、年齡等一般資料。排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②合并肝臟良惡性腫瘤或膽道結(jié)石；③術(shù)前腫瘤轉(zhuǎn)移；④無法獲得全文的文獻。

1.3數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價由2名研究者獨立進行文獻選擇、質(zhì)量評價和資料提取，若遇分歧討論解決。采用Newcastle-Ottawa Scale的8個條目評分，包括研究對象評價計 4 分；組間可比性評價計 2 分；結(jié)果評價計 3 分；共 9 分。得到 5 分或以上的文獻研究即被認為是質(zhì)量較高的文獻。按預先制定好的統(tǒng)計表格，由兩位作者分別從檢索文獻中提取所需信息并核對。

1.4分析方法采用5.1 版本RevMan統(tǒng)計軟件。結(jié)果用森林圖表示。所有變量分析均采用95%可信區(qū)間。無異質(zhì)性時(P>0.05)，使用固定效應模型；存在異質(zhì)性時(P≤0.05)，使用隨機效應模型。本Meta分析納入的文獻均為回顧性隊列研究文獻，采納數(shù)據(jù)均為計數(shù)資料，計算其比值比(OR)和95%其可信區(qū)間，發(fā)表偏倚通過漏斗圖分析評價。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢出相關(guān)文獻444篇, 其中中文92篇, 英文352篇。通過閱讀題目，剔除綜述、病例報道、重復發(fā)表及其他無關(guān)文獻；閱讀摘要，剔除非隨機對照試驗或隊列研究文獻；通過閱讀全文，嚴格文獻資料評價后，最終納入10篇文獻[2～11]，共952例患者，其中聯(lián)合肝切除術(shù)625例(切肝組)，肝外膽管切除術(shù)327例(非切肝組)。所有納入研究的基本特征和質(zhì)量評價見表1。

表1　納入文獻基本資料

2.2術(shù)后1年生存率比較8篇文獻[2,4～10]，共759例病例，提供了術(shù)后1年的生存情況。切肝組514例，術(shù)后1年有434例存活；非切肝組245例，術(shù)后1年有182例存活。所有文獻均為回顧性隊列研究。經(jīng)Meta分析，異質(zhì)性檢驗χ2=16.28，P=0.02，各研究具有異質(zhì)性，故采用隨機效應模型。合并效應量OR=1.79，其95%可信區(qū)間[0.89～3.60]，合并效應量的檢驗Z=1.62(P=0.10)，切肝組術(shù)后1年生存率與非切肝組比較無統(tǒng)計學差異。術(shù)后1年生存率的漏斗圖基本對稱，無發(fā)表偏倚。

2.3術(shù)后2年生存率比較5篇文獻[2,4,7,9,10]，共411例病例，提供了術(shù)后2年的生存情況。切肝組287例，術(shù)后2年有182例存活；非切肝組124例，術(shù)后2年有50例存活。所有文獻均為回顧性隊列研究。經(jīng)Meta分析，異質(zhì)性檢驗χ2=0.26，P=0.99，各研究同質(zhì)性好，故采用固定效應模型。合并效應量OR=3.45，其95%可信區(qū)間[2.06～5.79]，合并效應量的檢驗Z=4.69(P<0.01)，切肝組術(shù)后2年生存率與非切肝組比較有統(tǒng)計學差異。術(shù)后2年生存率的漏斗圖基本對稱，無發(fā)表偏倚。

2.4術(shù)后3年生存率比較10篇文獻[2～11]，共886例病例，提供了術(shù)后3年的生存情況。切肝組583例，術(shù)后3年有320例存活；非切肝組303例，術(shù)后3年有105例存活。所有文獻均為回顧性隊列研究。經(jīng)Meta分析，異質(zhì)性檢驗χ2=4.82，P=0.85，各研究同質(zhì)性好，故采用固定效應模型。合并效應量OR=3.60，其95%可信區(qū)間[2.54,5.11]，合并效應量的檢驗Z=7.20(P<0.01)，切肝組術(shù)后3年生存率與非切肝組比較有統(tǒng)計學差異。術(shù)后3年生存率的漏斗圖基本對稱，無發(fā)表偏倚。

2.5術(shù)后5年生存率比較7篇文獻[2～5,7,8,11]，共717例病例，提供了術(shù)后5年的生存情況。切肝組495例，術(shù)后5年有140例存活；非切肝組222例，術(shù)后5年有25例存活。所有文獻均為回顧性隊列研究，故采用OR。經(jīng)Meta分析，異質(zhì)性檢驗χ2=2.40，P=0.88，各研究同質(zhì)性好，故采用固定效應模型。合并效應量OR=5.66，其95%可信區(qū)間[3.30～9.72]，合并效應量的檢驗Z=6.29(P<0.01)，切肝組術(shù)后5年生存率與非切肝組比較有統(tǒng)計學差異。術(shù)后5年生存率的漏斗圖基本對稱，無發(fā)表偏倚。

3討論

肝門部膽管癌是膽管癌中最常見的類型，是肝膽外科領域最具挑戰(zhàn)性的難題之一。其病因尚不清楚，目前認為硬化性膽管炎、膽總管囊腫及肝膽管結(jié)石是膽管癌發(fā)生的危險因素。由于該病早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，故多數(shù)患者確診時已屬中晚期[1]。并且肝門部膽管癌腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移途徑呈多樣性，再加上其解剖位置特殊，臨近周圍的肝臟實質(zhì)、肝動脈和門靜脈極易受到腫瘤細胞的侵犯，若治療不徹底，術(shù)后腫瘤極易復發(fā)，影響患者壽命。

根治性切除是患者獲得治愈和長期生存最重要的措施。肝門部膽管癌的基本根治術(shù)式為手術(shù)切除十二指腸以上的肝外膽管、膽囊、腫瘤在內(nèi)的左右肝管，清除肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)和脂肪組織，即骨骼化處理。近二十年來，對肝門部膽管癌生物學行為的認識使手術(shù)觀念發(fā)生了明顯變化—從單純腫瘤切除到聯(lián)合部分肝切除。有研究[12]報道，肝門部膽管癌尾葉膽管和肝實質(zhì)侵犯率為40%～50%，指出僅僅骨骼化處理肝十二指韌帶是不夠的，必需同時切除包括肝尾葉在內(nèi)受侵犯的肝葉或肝段。迄今為止，針對肝門部膽管癌的具體手術(shù)方式，尚無統(tǒng)一標準。

本研究采用根治術(shù)后1、2、3、5年生存率來評估聯(lián)合肝切除術(shù)和非聯(lián)合肝切除術(shù)對肝門部膽管癌患者術(shù)后長期生存的影響。Meta分析結(jié)果顯示，切肝組術(shù)后1年生存率與非切肝組比較無統(tǒng)計學差異。說明聯(lián)合肝切除術(shù)治療肝門部膽管癌，并不能明顯提高術(shù)后短期內(nèi)患者的生存率?？赡苁且驗槎鄶?shù)患者的腫瘤復發(fā)并非在術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生，因此擴大手術(shù)的優(yōu)勢并不能在術(shù)后短期內(nèi)得到體現(xiàn)。術(shù)后2年生存率、3年生存率和5年生存率比較差異均有統(tǒng)計學意義。說明聯(lián)合肝切除治療肝門部膽管癌能明顯提高術(shù)后患者的長期生存率。主要是因為聯(lián)合肝切除術(shù)更能有效切除腫瘤及其轉(zhuǎn)移病灶，根治程度更加徹底，有助于減少術(shù)后的腫瘤復發(fā)，從而改善患者術(shù)后的長期生存。

本研究存在一定的局限性：本研究納入的10篇文獻中，研究質(zhì)量參差不齊，所以不能完全排除選擇偏倚的影響；本次分析涉及多個研究，不同術(shù)者的手術(shù)技巧、術(shù)中對不同情況的處理和術(shù)后的治療和護理等方面不能達到嚴格統(tǒng)一標準，因此也可能存在實施偏倚。因此，今后有必要進一步開展多中心、大樣本的隨機對照實驗驗證上述結(jié)果。

總之，聯(lián)合肝切除治療肝門部膽管癌能明顯提高患者術(shù)后2～5年的生存率，改善患者的長期生存。

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