2型糖尿病血管內(nèi)皮功能與胰島素抵抗的關(guān)系研究

黃 薇1，金紅心1，崔志軍1，張曉蓉2，劉 英3

目的 了解2型糖尿病患者內(nèi)皮功能損害的差異，并探討其與胰島素抵抗之間的關(guān)系。方法 選擇有或無血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者共88例，年齡、體重指數(shù)相匹配的健康對照44例。采用高分辨血管超聲儀測定肱動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)和硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(GTN)。同時測定受試者的血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂及空腹C肽。結(jié)果 (1)糖尿病組與對照組比較，胰島素抵抗指數(shù)(HOMACR)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL－C均明顯升高(P＜0．01或P＜0．05)，胰島β細(xì)胞功能(HOMA －β)、HDL－C明顯降低(P＜0．01)。在糖尿病2組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c、病程，有并發(fā)癥組明顯高于無并發(fā)癥組(P＜0．01)，而HOMA－CR 2組之間無差異; HOMA－β有并發(fā)癥組明顯低于無并發(fā)癥組(P＜0．01)。(2)糖尿病組的FMD和GTN明顯低于對照組(P＜0．05或P＜0．01)，有血管并發(fā)癥組更顯著低于無并發(fā)癥組(P＜0．01)。HOMA－CR與FMD和GTN存在負(fù)相關(guān); HOMA－β與FMD和GTN存在正相關(guān)?；A(chǔ)血管內(nèi)徑三組間差異無顯著性(P＞0．05)。結(jié)論 2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能明顯降低，胰島素抵抗是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙加重的危險因素。隨著病程的延長，有血管并發(fā)癥患者內(nèi)皮功能降低更顯著。

糖尿病，2型;血管并發(fā)癥;血管內(nèi)皮功能;胰島素抵抗

在糖尿病的早期即可發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙，它是動脈粥樣硬化的始動因素，在血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起到了十分重要的作用[1]。而動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理機(jī)制之一，貫穿于糖尿病的全程。本文對2型糖尿病患者不同病程階段內(nèi)皮功能損害的差異以及與胰島素抵抗、血糖、血脂等各相關(guān)因素之間的關(guān)系進(jìn)行了探討，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1．1資料 選取2011年3月－2012年2月在我科住院的2型糖尿病患者88例，男52例，女36例，年齡30～70歲，平均年齡(52．10±12．48)歲。所有患者符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為: (1)糖尿病有血管并發(fā)癥組42例。應(yīng)至少合并一項糖尿病大血管或微血管病變。大血管病變包括冠心病(明確的心絞痛、心肌梗塞或缺血性心電圖改變)、腦血管病變(短暫性腦缺血發(fā)作、影像學(xué)診斷腦卒中及腦血管斑塊形成或狹窄)及周圍血管病變(間歇性跛行、下肢動脈斑塊形成或足部壞疽等)。微血管病變包括糖尿病特異性視網(wǎng)膜病變(包括I－IV期)、腎臟病變(尿白蛋白/尿肌酐男≥22 mg/g，女≥31 mg/g)及神經(jīng)病變(主訴有肢端感覺異常、疼痛;腱反射和/或震動感減弱或消失;肌電圖異常等三條診斷依據(jù)中的兩條即可診斷)。(2)糖尿病無并發(fā)癥組46例，為同期住院的除外上述情況者。排除標(biāo)準(zhǔn):免疫性血管炎;近3月內(nèi)發(fā)生急性心臟、腦血管事件;急慢性感染;糖尿病急性并發(fā)癥等患者。(3)從本院體檢中心選取健康的體檢者及本院職工，年齡、體重指數(shù)與糖尿病組患者相匹配44例為對照組。以除外體質(zhì)指數(shù)對內(nèi)皮功能的影響。排除標(biāo)準(zhǔn):高血壓病;血脂、血尿酸、血糖(空腹及餐后2 h)超過正常下限。3組患者年齡、性別、體重指數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0. 05)，具有可比性。

1．2方法 所有受試者于清晨空腹檢測并記錄身高、體質(zhì)量、血壓、糖尿病病史;采集肘靜脈血，血糖測定采用鄰甲苯胺法;糖化血紅蛋白采用高壓液相色譜法; C肽采用電化學(xué)發(fā)光法;血脂、血尿酸、肝腎功能采用酶法。

1．2．1內(nèi)皮功能測定 內(nèi)皮依賴的血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張率(FMD)和非內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張率(GTN)。按照文獻(xiàn)報道方法檢測[2]，在20℃～26℃室溫下，受試者安靜仰臥10 min。采用高分辨血管超聲儀(Philips iu22)，探頭頻率12 MHZ?；颊哂疑现庹?5°，于右肘上2～10 cm范圍內(nèi)獲得肱動脈縱切面最清晰圖像處固定探頭，并標(biāo)記位置。綁扎血壓計袖帶，測量靜息時舒張末期肱動脈內(nèi)徑為基礎(chǔ)值(D0)。快速充氣加壓至270 mmHg，4～5 min后快速放氣，于60～90 s內(nèi)測量肱動脈內(nèi)徑(D1)。休息10 min后舌下含服硝酸甘油0．5 mg，4～5 min后再次測量肱動脈內(nèi)徑(D2)。每次測量保證肱動脈內(nèi)徑均取同一部位。FMD以(DI－D0)/D0×100%表示; GTN以(D2－D0)/D0×100%表示。

1．2．2胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能評估 用空腹C 肽(fasting C peptide，F(xiàn)CP)代替胰島素的改良穩(wěn)態(tài)模型評估(homeostasis model assessment，HOMA)公式進(jìn)行評價。HOMA －CR =1．5 +空腹血糖×空腹C肽/2800，HOMA－β= 0. 27×空腹C肽/(空腹血糖－3．5)+50 (健康人)，HOMA－β= 0．27×空腹C肽/(空腹血糖－3．5)(糖尿病患者)[3]。

1．3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17．0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。數(shù)據(jù)以珋x±s表示;組間兩兩比較采用SNK法和Kruskal－Wallis非參數(shù)檢 驗。相關(guān)分析使用Pearson相關(guān)分析(正態(tài)分布數(shù)據(jù))和Spearman秩相關(guān)分析(非正態(tài)分布數(shù)據(jù))。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0．01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 3組人群基線資料、血壓及實(shí)驗室檢查結(jié)果比較 見表1。

糖尿病組與對照組比較，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HOMA-CR均明顯升高(P＜0．01或P＜0．05)，HOMA-β、HDL-C明顯降低(P＜0．01)。但收縮壓、舒張壓、TC，僅顯示糖尿病有并發(fā)癥組高于對照組(P＜0．05 或P＜0．01)，而無并發(fā)癥組與對照組差異無顯著性(P＞0. 05)。在糖尿病兩組之間，收縮壓、舒張壓、HbA1c、病程，有并發(fā)癥組明顯高于無并發(fā)癥組(P＜0．01)。而HOMA-β有并發(fā)癥組明顯低于無并發(fā)癥組(P＜0．01)，HOMA-CR2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 3組人群基線資料、血壓及實(shí)驗室檢查結(jié)果比較(珋x±s)

2．2 3組人群血管內(nèi)皮功能超聲檢測結(jié)果 與對照組比較，糖尿病組FMD、GTN均明顯降低(P＜0．05或P＜0．01)，而有并發(fā)癥組更顯著低于無并發(fā)癥組(P＜0．01)。基礎(chǔ)血管內(nèi)徑3組間無顯著差異(P＞0．05)。見表2。

表2 3組人群血管內(nèi)皮功能超聲檢測結(jié)果(珋x±s)

2．3相關(guān)性分析 HOMA－CR、年齡、HbA1c、血尿酸與FMD之間存在負(fù)相關(guān)(r值分別為－0．201、－0．239、－0．196、－0. 194，P值均＜0．05); HOMA－β、HDL－C與FMD之間存在正相關(guān)(r值等于0．295、0．257，P值均＜0．01)。HOMA－CR、年齡、空腹血糖、血尿酸、收縮壓、LDL－C、HbA1c、體重指數(shù)與GTN之間存在負(fù)相關(guān)(r值分別為－0．268、－0．348、－0．271、－0．264、－0．223、－0．213、－0．199、－0．169，P值均＜0．01 或P值均＜0．05)，HOMA－β、HDL－C與GTN之間存在正相關(guān)(r值等于0．423、0．381，P值均＜0．01)。

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在整個血管腔的扁平單層細(xì)胞，它是胰島素的靶器官之一，胰島素介導(dǎo)的血管舒張功能主要是通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放一氧化氮而起作用的[4]。

目前研究認(rèn)為，糖尿病早期出現(xiàn)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素，并且參與了后續(xù)一系列血管病理、生理發(fā)展，可以導(dǎo)致多種心血管疾病的發(fā)生[5-6]。2型糖尿病患者內(nèi)皮功能降低的確切原因尚不完全清楚。血管內(nèi)皮具有諸多生理功能，其中維持血管張力最為重要。NO(一氧化氮)被認(rèn)為是引起內(nèi)皮依賴性舒張血管最重要的因子。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致NO合成下降，是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。高壓阻斷肱動脈血流，又快速放氣，高血流量對肱動脈形成剪切力，會增加瞬間NO活性，血管舒張，據(jù)此評估內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。硝酸甘油是NO的前體物質(zhì)，其可直接刺激內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞，引起血管舒張，只與血管平滑肌功能狀態(tài)相關(guān)，據(jù)此評估血管內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能。

本研究以至少合并一種血管并發(fā)癥作為分組條件，則有并發(fā)癥組患者的病程、HbA1c、收縮壓、舒張壓均顯著高于無并發(fā)癥組。2組的總膽固醇、TG、LDL－C、HDL－C水平無統(tǒng)計學(xué)差異，2組的平均病程是(4．5±4．2)年和(8．4±5．4)年，證實(shí)在血糖、血壓、血脂均控制不達(dá)標(biāo)狀態(tài)下，2型糖尿病平均病程超過5年，則合并血管并發(fā)癥的風(fēng)險極高;在血脂水平無差異的情況下，即使平均病程接近10年時，高血糖及高血壓仍然持續(xù)加重內(nèi)皮功能損害。高血糖損害的重要靶器官就是血管內(nèi)皮;而高血壓的存在對糖尿病血管內(nèi)皮功能損傷有疊加作用。隨著病程延長，更差的血糖及血壓的控制，會進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能的損傷，增加血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，本研究的相關(guān)分析也顯示相同的趨勢。

有研究證實(shí)，肱動脈血管內(nèi)皮功能與心血管事件關(guān)系密切[7]。另有研究顯示，在新診斷的2型糖尿病患者及糖尿病前期患者當(dāng)中，即已存在內(nèi)皮功能受損[8-9]，并且FMD對大血管并發(fā)癥的早期預(yù)警更敏感，而GTN更側(cè)重于顯示動脈粥樣硬化的進(jìn)展[10]，本研究結(jié)論與文獻(xiàn)報道相符，所有糖尿病組患者的平均病程均超過4年，糖尿病組患者的FMD及GTN均顯著低于對照組，而有并發(fā)癥組更顯著低于無并發(fā)癥組。隨著糖尿病病程的延長，長期持續(xù)的代謝紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損害進(jìn)一步加重。

R587. 1

A

1008-7044(2015)04-0354-03

10．14126/j．cnki．1008－7044．2015．04．019

首都醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項目(2009－3234)

北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū))1．內(nèi)分泌科;2．超聲科;3．病案統(tǒng)計室，100080

黃 薇(1964－)，女，北京市人，副主任醫(yī)師/科主任，大學(xué)。