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經皮冠脈介入法圍術期替格瑞洛聯(lián)合替羅非班抗血小板出血風險臨床觀察

張源萍，宋明寶，晉軍，胡建波，何云，劉小燕，張邑

(第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院全軍心血管病研究所，重慶400037)

【摘要】目的:觀察經皮冠脈介入法(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術期替格瑞洛聯(lián)合替羅非班抗血小板出血風險。方法:回顧性分析我院急性冠脈綜合征并成功完成PCI手術的患者328例，其中替格瑞洛組172例，氫氯吡格雷組156例，所有患者均在術后給予替羅非班11.5 h，并長期口服阿司匹林100 mg，1次/d。分析患者臨床資料觀察PCI術后30 d內出血情況。結果:兩組患者間一般情況、危險因素、臨床資料、臨床用藥及PCI數(shù)據(jù)等均無統(tǒng)計學意義。替格瑞洛聯(lián)合替羅非班組和氫氯吡格雷聯(lián)合替羅非班組，兩組均未見致命性出血患者。替格瑞洛組發(fā)生非致命性出血發(fā)生率為9.30％;氯吡格雷組為7.05％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2= 0.157，P＞0.05)。結論:與氫氯吡格雷相比，PCI術后替格瑞洛聯(lián)合替羅非班不會增加患者的出血風險。

【關鍵詞】替格瑞洛;替羅非班;出血風險;經皮冠介入法

替格瑞洛是一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，它不需要在體內代謝成活性物質，而是直接通過變構調節(jié)部位發(fā)揮效應，可逆地結合到不同二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)結合點的P2Y12受體上，抑制ADP信號傳遞和受體結構變化。它通過把受體鎖定在非活化狀態(tài)，從而抑制受體結構變化，達到抑制血小板聚集作用。當受體在替格瑞洛分子離開后，ADP仍然能結合到它原來的結合點上參與血小板分泌、誘導血小板聚集、血栓素A2的生成。受體受抑制的程度和ADP誘導的信號傳遞抑制取決于替格瑞洛的濃度［1］。鹽酸替羅非班是可逆的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過結合纖維蛋白原和在高切應力狀態(tài)下結合vW因子而阻斷血小板激活最后的共同通路，進而阻斷激活的血小板之間的橋接［2］。其抑制效應依賴劑量和濃度，血漿半衰期為2 h，停止輸注替羅非班后，離體血小板聚集在4～8 h可恢復至基線水平的90％［3］。

在非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)治療中，經皮冠脈介入法(percutaneous coronary intervention，PCI)術后支架內血小板的聚集往往引起支架內血栓形成，而引起的嚴重不良心血管事件。因此，在高危患者中，圍PCI期常常將雙聯(lián)抗血小板阿司匹林及氫氯吡格雷與替羅非班聯(lián)合應用，以強化抗血小板聚集降低急性支架內血栓的發(fā)生風險［4-6］。但用替格瑞洛替代氫氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板策略在聯(lián)合替羅非班的安全性目前尚無定論。本文就我院近1年來PCI患者圍術期使用阿司匹林及替格瑞洛聯(lián)合替羅非班抗血小板聚集時出血不良臨床事件分析如下。

1　資料與方法

1.1研究對象

收集2013年8月至2014年8月我院NSTEMI 和STEMI成功完成PCI術治療的患者。入選標準:①根據(jù)《2010中華醫(yī)學會ST段抬高性心肌梗死診斷及治療指南》及《2012年中華醫(yī)學會非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》診斷的NSTEMI和STEMI患者。②選擇性冠狀動脈造影證實冠狀動脈完全閉塞或次全閉塞，血栓負荷較重的患者。③遵循《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012》成功完成PCI術，達到完全血運重建，但前向血流減慢TIMI 1-2級。④所有患者符合《替羅非班在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的中國專家共識》所推薦的應用指征。排除標準:①既往有消化道出血、腦出血病、牙齦出血、尿血病史患者;②PCI術后30 d內患者非出血原因死亡(包括多器官功能衰竭、急性心功能衰竭、高度房室傳導阻滯、室性心動過速、心室顫動等導致患者死亡);③PCI術后30 d內非出血原因中途停用治療方案藥物或者改用其他抗血小板藥物;④因血液系統(tǒng)疾病(如特發(fā)性血小板減少癥)導致的出血;⑤肝腎功能不全患者。

1.2病例分組

共連續(xù)入選328例患者，年齡32～68歲，男性245例，女性83例，分為兩組。替格瑞洛組172例患者，術前給予替格瑞洛片(阿斯利康)180 mg負荷劑量，維持量90 mg，2次/d;阿司匹林片(拜耳)100 mg，1次/d; PCI術后立即給予鹽酸替羅非班注射液(遠大醫(yī)藥)靜脈輸注，起始30 min靜滴速度為0.4 μg/kg·min-1，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1 μg/kg·min-1的速度維持靜滴，持續(xù)11.5 h。氫氯吡格雷組156例患者，術前給予氫氯吡格雷片(賽洛菲安萬特)300 mg負荷量，維持量75 mg，1次/d，阿司匹林片(拜耳)100 mg，1次/d，鹽酸替羅非班注射液與第1組用法相同。兩組患者均給予低分子肝素、他汀、ACEI及beta受體阻滯劑等藥物。

1.3觀察指標

PCI術后30 d內出現(xiàn)的牙齦出血、肉眼血尿、消化道出血、心包出血、顱內出血。出血判斷標準:①牙齦出血為牙齦活動或自發(fā)性滲血，包括牙齦表面、牙齦溝內出血;②肉眼血尿為尿外觀呈洗肉水色甚至血色;③消化道出血為上消化道(包括食道、胃、十二指腸)和下消化道(包括空腸、回腸、結腸及直腸)出血，表現(xiàn)為嘔血(嘔吐物隱血陽性)和便血(大便隱血陽性);④心包出血為心包超聲明確心包積液，并心包穿刺出血性心包積液;⑤顱內出血為頭顱CT或MRI明確顱內出血，患者可表現(xiàn)出不同程度運動或感覺功能障礙。按危險程度分為:①可危及生命出血:血紅蛋白下降＜50 g/L，伴有牙齦出血、消化道出血或肉眼血尿等;②致命性出血:血紅蛋白下降＞50 g/L，出現(xiàn)顱內出血或自發(fā)性心臟壓塞。

1.4統(tǒng)計學分析

所有資料均采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計分析計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1入選病例一般情況比較

兩組入選病例在性別、年齡、吸煙、伴隨疾病及合并癥等方面相互比較無顯著性差異。兩組入選病例在PCI術前的紅細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)及PT時間方面相互比較均未見統(tǒng)計學意義(表1、表2)。

2.2PCI術后1個月各項檢測指標組間比較

PCI術后1個月兩組復查血小板計數(shù)、肝腎功能，其中血小板計數(shù)替格瑞洛組(126±31)×109/L，氯吡格雷組(118±34)×109/L;血清ALT替格瑞洛組(24.80±5.87)IU/L，氯吡格雷組(24.84± 6.23)IU/L;血清Cr替格瑞洛組(95.62±6.25)μmol/L，氯吡格雷組(96.21±5.42)μmol/L。兩組各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3出血情況分析

替格瑞洛聯(lián)合替羅非班組和氫氯吡格雷聯(lián)合替羅非班組，兩組均未見致命性出血患者。替格瑞洛組發(fā)生非致命性出血16例，其中消化道出血9例，肉眼血尿4例，牙齦出血3例，出血發(fā)生率為9.30％;氯吡格雷組發(fā)生非致命性出血11例，其中消化道出血7例、肉眼血尿2例，牙齦出血2例，出血發(fā)生率為7.05％，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.549，P＞0.05)，見表3。

表1　兩組伴隨疾病及合并癥狀分布［n(％)］

表2　兩組基本資料對照表(±s)

表2　兩組基本資料對照表(±s)

組別　n一般情況男性［n(％)］年齡　　吸煙史［n(％)］PCI術前臨床資料紅細胞(×1012/L)血紅蛋白(g/L)血小板(×109/L)　PT時間(s)替格瑞洛組　172　130(75.6)　59.6±12.7　104(60.5)4.55±0.65　130±22　144±36　11.5±1.95氯吡格雷組　156　115(73.7)　56.5±14.5　92(59.0)4.25±1.05　122±26　133.5±31.5　11.15±1.95

表3　入選病例出血臨床表現(xiàn)分布［n(％)］

3　討論

雖然支架內血栓(stent thrombosis，ST)發(fā)生率較低，但是病死率高達20％～40％，是支架植入術后災難性的并發(fā)癥［7］。根據(jù)支架血栓形成的時間窗可分為:①急性支架內血栓(＜24 h形成血栓);②亞急性支架內血栓(24 h～30 d形成血栓);③晚期支架內血栓(30 d～1年形成血栓);④及晚期支架內血栓(＞1年形成血栓)。其中急性支架內血栓形成的發(fā)生率低于1％，亞急性支架內血栓形成發(fā)生率在0.5％～1％，其結果的嚴重程度與發(fā)生的部位、閉塞血管所供應的心肌范圍大小及有無側支循環(huán)密切相關，嚴重時可導致再次心肌梗塞甚至死亡。因此，PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療是預防支架內血栓形成的重要手段。研究顯示，在植入藥物洗脫支架患者，術后應用阿司匹林聯(lián)合氫氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板的治療方案至少12個月以上能顯著降低PCI患者血栓導致的心血管不良事件［8-9］。而氫氯吡格雷本身并無藥物活性，需要在體內經代謝成活性成分發(fā)揮抗血小板的作用。因此，氯吡格雷的特點:起效緩慢，作用呈中效，人群變異多，作用不可逆，有抵抗及易受藥物相互作用的影響等，能使其抗血小板差異較大。替格瑞洛是一種新型血小板聚集抑制劑，其特點是在體內不需酶的活化，直接作用于P2Y12受體，起效快，作用直接并可逆。國際多中心臨床研究PLATO顯示，相比與氯吡格雷，替格瑞洛彌補了起效慢、個體療效差異大等不足，可以有效降低各種心血管死亡的死亡率［10-12］。鹽酸替羅非班是一種可逆性血小板Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑，是目前作用最快、選擇性最高的血小板抑制劑。目前研究表明，該藥對急性冠脈綜合征、冠脈介入性治療術后的血栓形成，無血流現(xiàn)象均有良好的療效［13］。然而，替格瑞洛在我國患者中的使用還處于起步階段，在采用替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板方案合并應用替羅非班時的安全性仍缺乏相關研究。

本研究觀察了采用阿司匹林與替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板方案在PCI患者圍術期使用替羅非班時的出血風險。研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛聯(lián)合替羅非班組和氫氯吡格雷聯(lián)合替羅非班組，兩組均未見顱內出血等致命性出血患者，在非致命出血方面，兩組相比無顯著性差異。研究結果提示，在應用替格瑞洛的基礎上應用替羅非班并不增加患者的出血風險。有鑒于本研究觀察樣本量相對較小，其安全性仍需循證醫(yī)學試驗的進一步研究。

參考文獻

［1］馬文韜，顏紅兵.新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14(11):1217-1218.

［2］Starnes HB，Patel AA，Stouffer GA.Optimal use of platelet glycoprotein IIb/Ⅲa receptor antagonists in patients undergoing percutaneous coronary interventions［J］.Drugs，2011，71(15): 2009-2030.

［3］Abtahian F，Yonetsu T，Vergallo R，et al.Ticagrelor immediately prior to stenting is associated with smaller residual thrombus in patients with acute coronary syndrome［J］.Int J Cardiol，2013，168 (3):3099-3101.

［4］中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華心血管病雜志編輯委員會.中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012 (簡本)［J］.中華危重癥醫(yī)學雜志(電子版)，2012，5(3): 169-180.

［5］Htun WW，Steinhubl SR.Ticagrelor: the first novel reversible P2Y (12)inhibitor［J］.Expert Opin Pharmacother，2013，14 (2): 237-245.

［6］Jeong YH，Bliden KP，Antonino MJ，et al.Usefulness of the VerifyNow P2Y12 assay to evaluate the antiplatelet effects of ticagrelor and clopidogrel therapies［J］.Am Heart J，2012，164(1): 35-42.

［7］Piccolo R，Di Gioia G，Niglio T，et al.Pharmacotherapeutic considerations for the use of prasugrel and ticagrelor to reduce stent thrombosis in patients with acute coronary syndrome［J］.Angiology，2014，65(2):130-136.

［8］Calais F，Lagerqvist B，Leppert J，et al.Proximal coronary artery intervention: Stent thrombosis，restenosis and death［J］.Int J Cardiol，2013，170(2):227-232.

［9］Loh JP，Torguson R，Pendyala LK，et al.Impact of early versus late clopidogrel discontinuation on stent thrombosis following percutaneous coronary intervention with first-and second-generation drug-eluting stents［J］.Am J Cardiol，2014，113(12):1968-1976.

［10］Pilgrim T，Windecker S.Antiplatelet therapy for secondary prevention of coronary artery disease［J］.Heart，2014，100(22): 1750-1756.

［11］Levine GN，Jeong YH，Goto S，et al.Expert consensus document: World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI［J］.Nat Rev Cardiol，2014，11(10):597-606.

［12］Parodi G，Alexopoulos D.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2014，371(24): 2337-2338.

［13］Rossini R，Musumeci G，Visconti LO，et al.Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with coronary stents undergoing cardiac and non-cardiac surgery: a consensus document from Italian cardiological，surgical and anaesthesiological societies［J］.Euro Intervention，2014，10(1):38-46.

Clinical observation of bleeding risk on patients treated with ticagrelor and tirofiban during perioperative period of percutaneous coronary intervention

ZHANG Yuan-ping，SONG Ming-bao，JIN Jun，HU Jian-bo，HE Yun，LIU Xiao-yan，ZHANG Yi

(Institute of Cardiovascular Diseases of PLA，Xinqiao Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400037，China)

【Abstract】Objective: To observe the bleeding risk in patients treated with ticagrelor and tirofiban during perioperative period of percutaneous coronary intervention.Methods: A retrospective analysis of 328 patients with ACS who accepted PCI therapy in our hospital was performed.172 cases were administrated ticagrelor and 156 cases were given clopidogrel.All patients were administrated tirofiban by intravenous transfusion for 11 hours and 30 minutes and aspirin 100 mg per day after PCI.The clinical bleeding data of the patients within 30 days were analyzed.Results: There was no significant difference between two groups in general，risk factors，clinical data，clinical medication and PCI data.No fatal hemorrhage was found in both groups.Non-fatal bleeding in ticagrelor group occurred in 9.30％，in clopidogrel group 7.05％，and the difference between the two groups had no statistical significance (P＞0.05).Conclusion: Compared with clopidogrel，ticagrelor combined with tirofiban did not increase the risk of hemorrhage patients after PCI.

【Key words】Ticagrelor; Tirofiban; Bleeding risk; Percutaneous coronary intervention(PCI)

通訊作者:宋明寶，E-mail: smb0939@163.com

作者簡介:張源萍(1977-)，男，重慶合川人，主治醫(yī)師，主要從事冠狀動脈粥樣硬化性心臟病方面的研究。

基金項目:軍隊臨床保健專項課題(13BJZ33)

收稿日期:2014-12-28

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.02

【文章編號】1005-3697(2015)02-0140-04

【中圖分類號】R541.4

【文獻標志碼】A

網絡出版時間: 2015-5-1 01∶33網絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.034.html