侯宗剛，陶曉剛，田潤發(fā)，邊立衡

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）占所有卒中的5%，病死率高[1-4]。該病的臨床結局很大程度上取決于最初出血的嚴重程度、動脈瘤閉塞術、急性期并發(fā)癥及合并癥[4-6]。急性卒中后下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，外周血中兒茶酚胺類物質增加，導致血糖升高[7]，影響動脈重構[8]，增加aSAH患者不良預后的風險[4，9-14]，已有研究表明aSAH患者入院高血糖與短期預后不良有關[4，15]。然而，目前尚不明確血糖水平對非糖尿病的aSAH患者長期預后的影響。此外，急性期血糖變化趨勢與臨床結局的關系尚不明確。本研究主要目的是針對非糖尿病的aSAH患者，分析其入院時空腹血糖水平以及血糖變化是否可預測患者遠期預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2007年8月-2011年6月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心就診，發(fā)病72 h內非糖尿病的成年aSAH患者。頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）診斷蛛網膜下腔出血，所有患者接受全腦血管造影明確責任動脈瘤。排除標準：①年齡小于18歲；②非動脈瘤性蛛網膜下腔出血；③患者發(fā)病時間不明確或從癥狀出現(xiàn)到入院超過72 h；④發(fā)病14 d內死亡者；⑤罹患糖尿病患者；⑥有嚴重心、肝、腎等重要器官合并癥的患者。所有患者或其代理人知情同意。

本研究中aSAH的定義依據為國際疾病分類-10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[16]；罹患糖尿病定義為：明確糖尿病病史、使用降糖藥物或出院時帶降口服糖藥物或胰島素[17]。

1.2 基線、臨床數(shù)據收集 收集患者的臨床基線信息，包括一般資料，即性別、年齡、身高、體重、既往病史、吸煙史、飲酒史、既往服用藥物情況（降壓藥物、抗血小板聚集藥物、抗凝藥物）、影像學特點、是否手術治療等。既往病史包括高血壓（高血壓病史或口服降壓藥物），脂代謝紊亂（脂代謝紊亂病史或使用調脂藥物），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史[18]；吸煙史主要指目前或既往吸煙，飲酒史指中重度飲酒（每天大于等于2個標準量）。計算患者體質指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。評價患者到院時神經功能狀態(tài)，包括Hunt-Hess分級和格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）。

1.3 實驗室數(shù)據收集 血糖及血脂測定方法：患者入院后空腹至少8 h（過夜）后清晨抽取靜脈血6 ml，送至天壇醫(yī)院檢驗科，室溫靜置，凝集后3500 r/min離心10 min，血清樣品在2 h內分離出血清，3 h內采用己糖激酶法分析完畢。發(fā)病14 d清晨再次以同樣的方法抽取靜脈并測定血糖水平。血糖變化定義為發(fā)病14 d空腹血糖減入院時空腹血糖，該值可正可負，也可為零。血脂采用患者入院后第二日清晨采集靜脈血，由檢驗科進行測定。

1.4 主要影像學資料收集 發(fā)病當天完成顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，2名影像科醫(yī)師對患者的頭CT進行盲法評價，獨立進行Fisher分級的評價，若存在爭議，則由上級醫(yī)師復讀后決定。

應用三維全腦血管造影術明確責任動脈瘤，由2名影像學醫(yī)生單獨閱片，采用背靠背盲法判斷動脈瘤位置及大小。前循環(huán)動脈瘤指位于前交通動脈、后交通動脈、大腦中動脈及大腦前動脈的動脈瘤；后循環(huán)動脈瘤指位于椎-基底動脈的動脈瘤。

1.5 臨床預后數(shù)據采集 在aSAH后1年對患者進行電話隨訪。隨訪由經過培訓的天壇醫(yī)院專業(yè)隨訪人員完成，對患者臨床狀態(tài)使用盲法評價并填寫標準的數(shù)據采集表進行數(shù)據的收集。生存及功能預后評價采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），其中0～2分為預后良好，3～5分為生活依賴，6分為死亡[19]。死亡病例（全因死亡）及死亡日期根據患者的死亡證確定，或聯(lián)系死亡之前的治療醫(yī)院確定。

1.6 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計處理使用SAS for Windows軟件處理系統(tǒng)，Version 9.2（SAS Institute Inc，Cary，NC）。對于連續(xù)變量進行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的變量采用，不符合正態(tài)分布的變量，采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分級變量采用百分比。正態(tài)分布的連續(xù)變量用t檢驗，非正態(tài)分布定量資料采用Wilcoxon 2-sample檢驗，使用秩和檢驗進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗（Fisher精確概率），P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。

單因素Logistic回歸分析用以確定與患者1年死亡率相關的變量，P值小于0.10的數(shù)據進行Cox回歸分析。影響血糖值變化的變量也納入回歸模型進行分析。Cox生存比例回歸分析用以分析人口學信息或臨床信息變量與1年死亡的關系。進入Cox歸回方程的統(tǒng)計量都給出未調整以及調整后的危險比（hazard ratio，HR）以及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。使用Cox回歸分析畫出血糖增加和血糖未增加組患者的累積生存曲線，并進行比較。

2 結果

2.1 患者基本特征 研究期間共收治401例自發(fā)性aSAH患者，其中242例患者符合入排標準進入研究，239例患者完成1年隨訪?；颊吣挲g20～82歲，平均（52.6±11.5）歲。女性患者為123例（51.5%），男性為116例（48.5%）。Hunt-Hess分級0～2級的患者為189例（79.8%），214例患者（89.5%）格拉斯哥昏迷量表評分較好（15～13分）。Fisher 2級、3級及4級患者的比例分別為46.6%（111例）、26.9%（64例）及26.5%（63例），F(xiàn)isher 1級的患者例數(shù)為0。102例（42.9%）患者既往高血壓病史，10例（4.2%）患者既往高脂血癥病史。所有入選患者均有全腦血管造影證實責任動脈瘤，其中185例（78.1%）患者接受神經外科微創(chuàng)夾閉術或血管內動脈瘤填塞術。52例患者（21.9%）由于費用問題及手術風險等主要原因，沒有接受動脈瘤閉塞術（表1）。

1年隨訪結局顯示211例（88.3%）患者存活，28例（11.7%）患者死亡。存活患者和死亡患者的基線資料、臨床數(shù)據的比較顯示：發(fā)病時癥狀較重、出血較多、既往高血壓病史、動脈瘤未處理的患者死亡風險較高，同時，死亡患者的空腹血糖較高。

2.2 患者空腹血糖水平情況 所有239例隨訪信息完整的患者都有入院時空腹血糖，231例患者發(fā)病14 d空腹血糖數(shù)據完整?？傮w上，發(fā)病14 d空腹血糖較入院時空腹血糖下降[5.10（4.54，6.10）mmol/L vs 5.80（5.00，6.60）mmol/L，P＜0.001]。隨訪期間死亡的患者發(fā)病14 d血糖較存活患者的血糖水平顯著增加[5.80（4.87，8.66）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.0072]。死亡患者在入院時的血糖也較存活患者的血糖水平高，但在單因素分析中沒有統(tǒng)計學意義[6.17（5.20，7.42）mmol/L vs 5.03（4.50，6.00）mmol/L，P=0.059]（表1）。

發(fā)病14 d時有85例（36.8%）患者血糖較入院時增高，146例患者血糖較入院時降低或不變，死亡患者中血糖升高比例顯著高于存活患者血糖升高比例（61.54% vs 33.66%，P=0.006）。

統(tǒng)計還顯示，血糖升高組較血糖降低或不變組入院時空腹血糖顯著偏低而發(fā)病14 d時空腹血糖顯著偏高。血糖降低或不變組中高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的比例顯著低于血糖升高組（表2）。

2.3 臨床預后的影響因素 到1年隨訪結束為止，共有28例患者（11.7%）死亡。存活的211例患者中，17例（8.1%）需要看護（mRS 3～5）。16例患者（6.7%）在發(fā)病30 d內死亡，5例患者（2.1%）死于發(fā)病后31～90 d，另有5例患者（2.1%）死于發(fā)病后91～180 d。

表1 死亡與存活患者臨床特征之比較

表2 血糖水平增高和降低患者的臨床基本特征

表3 1年死亡的Cox生存比例回歸分析

對1年內死亡情況的Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)入院時空腹血糖增高的患者死亡率較高，發(fā)病14 d內血糖升高的患者，死亡率較高。除了入院時空腹血糖以及變化對結局產生影響外，反應疾病嚴重程度的Hunt-Hess分級高（3～5級）的患者1年死亡率較高。動脈瘤閉塞術可顯著降低患者1年死亡風險（表3）。以上變量對1年死亡預測的曲線下面積為0.806（P＜0.0001）。

以發(fā)病14 d血糖是否較入院時血糖升高作為分組因素，描繪患者1年內的生存曲線。該Cox生存曲線對影響1年生存的其他因素，包括年齡、入院時血糖、Fisher分級、高血壓病史、Hunt-Hess分級以及動脈瘤處理與否進行了調整，證明急性期血糖升高患者1年內的累積生存率較低（P＜0.0001）。

3 討論

該前瞻性研究一方面驗證了aSAH發(fā)病最初的高血糖水平對患者長期預后產生重要影響，同時發(fā)現(xiàn)發(fā)病14 d內血糖的增高與降低的變化同樣影響患者預后。既往研究采用的“高血糖”標準不一致（6.4 mmol/L[20]，6.7 mmol/L[21-22]，6.9 mmol/L[23]，7.0 mmol/L[22]，7.8 mmol/L[19]，9.0 mmol/L[24]，11.1 mmol/L[25]），從而影響了研究之間的縱向及橫向比較。本研究與之前的研究不同，對空腹血糖使用連續(xù)變量進行分析，發(fā)現(xiàn)血糖絕對值或增高差值每升高1個單位，都會對臨床預后產生不良影響。這就有效避免了人為定義高血糖標準，證明了血糖增高程度與死亡風險的線性關系。

既往諸多研究驗證了腦梗死及腦出血患者入院高血糖與預后不良的關系，得出了基本統(tǒng)一的結論[26]，這個結論在有糖尿病病史以及無糖尿病病史的患者身上都成立。aSAH作為卒中發(fā)病時應激水平最高的一個疾病，血糖升高非常普遍，急性期高血糖與預后的關系，已有基本確定的答案[13]。一項針對aSAH患者高血糖的Meta分析總結了入院高血糖對預后的影響[12]。該系統(tǒng)綜述明確了入院時高血糖對aSAH預后的不良影響。但是，作為診斷性研究的系統(tǒng)綜述，還存在這類研究的普遍問題，比如說之前提到的對高血糖定義的不統(tǒng)一，對是否是空腹血糖還是餐后血糖，很多研究沒有給出明確答案，這歸根到底是因為真正針對aSAH進行研究的文章很少。

韓國學者分析了入院高血糖與患者長期及短期預后的關系[17]，短期預后為發(fā)病1個月，長期預后為3個月及6個月。該研究選擇了既往無糖尿病的aSAH患者，使用血糖連續(xù)變量及分類變量（＞7.8 mmol/L定義為高血糖）兩種方式進行分析，得出入院時高血糖與患者1個月死亡率增高有關，但與長期預后的關系不明確。我們針對無糖尿病病史的aSAH患者進行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)入院時高血糖確實會影響患者1年死亡率，進一步證明入院時（也就是發(fā)病最初）的空腹血糖水平對長期預后產生不良影響。本研究與韓國研究在長期預后方面存在分歧，主要原因可能是兩組人群在年齡上存在差異[3]。之前的研究[27-29]證實，年齡與aSAH患者臨床結局可能有關系，發(fā)現(xiàn)高齡對影響aSAH患者短期死亡率產生影響，但對長期死亡無影響[11]，本研究也沒有發(fā)現(xiàn)年齡對患者長期預后有直接影響。

不但入院時空腹血糖是1年死亡的獨立預測因素，且發(fā)病14 d內血糖增高的患者死亡率也顯著增高。本研究使用發(fā)病14 d血糖值與入院時空腹血糖值之差的絕對值進行分析，發(fā)現(xiàn)該差值越高，患者死亡風險越大。之所以選擇發(fā)病14 d這個時間點，是因為本研究入選非糖尿病患者，且14 d已出急性期，血糖水平相對穩(wěn)定，此外，該數(shù)據對于大多數(shù)患者來說容易獲得，便于今后臨床的實際操作和應用。此前的一些研究結果表明，aSAH最初7 d的持續(xù)高血糖與3個月臨床不良結局相關。此外，還有研究人員發(fā)現(xiàn)aSAH后最初14 d的高血糖與血管痙攣發(fā)生率增高和6個月不良預后相關[21]，遺憾的是，由于這些研究的主要目的是尋找腦血管痙攣的預測因素，故并沒有明確規(guī)定高血糖的定義。還有研究發(fā)現(xiàn)對于臨床癥狀嚴重的患者（Hunt-Hess分級4～5級），連續(xù)兩次靜脈血糖高于11.1 mmol/L，是aSAH 6個月不良結局的獨立預測因素[30]。持續(xù)增高的血糖會加重繼發(fā)腦損傷，是不良臨床預后的獨立預測因素[31]。我們的數(shù)據表明血糖增高同樣是不良臨床結局的獨立預測因素。同時，本研究選擇了無糖尿病患者，這些患者不論在住院期間還是出院以后，都沒有接受降糖藥物治療，進一步去除了混雜因素，加強了結果的說服性?？傊?，本研究表明不僅發(fā)病初期的入院血糖影響患者長期預后，最初14 d的血糖變化同樣是結局的預測因素。

本研究存在一些不足之處。首先，由于aSAH疾病本身的特點，患者長期預后兩極分化明顯，故1年隨訪時生活依賴的患者僅有17例（7.1%），事件發(fā)生率過低，故死亡率作為本研究主要的研究終點，無法確定血糖水平對功能預后的影響。其次，由于本研究為觀察性隊列研究，沒能對血糖控制方案提出建議。

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【點睛】通過對239例無糖尿病病史的動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者進行多因素Cox生存比例回歸分析，結果顯示此類患者中入院時血糖升高、發(fā)病14d內血糖升高是1年全因死亡的獨立預測因素。