譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

31.6 心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬病

除了強(qiáng)調(diào)在治療前確定臨床表現(xiàn)與急性缺血性卒中相一致的重要性以外，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說明和2013年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南均未對(duì)卒中模擬病（stroke mimics，SM）作出任何特定的描述。

靜脈應(yīng)用阿替普酶是唯一批準(zhǔn)用于3 h內(nèi)（對(duì)某些選擇病例為4.5 h）急性缺血性卒中患者的有效治療。隨著開始治療時(shí)間距癥狀出現(xiàn)時(shí)間的延遲，靜脈阿替普酶治療的獲益會(huì)迅速下降。卒中團(tuán)隊(duì)旨在于有限的時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行快速的評(píng)價(jià)、診斷和治療。有時(shí)一些伴有急性卒中癥狀和體征的患者會(huì)被最終證實(shí)為非腦血管疾病，即所謂的模擬病。如果未對(duì)模擬病迅速作出正確的診斷，SM患者有可能會(huì)接受靜脈阿替普酶治療。對(duì)無急性缺血性卒中的患者錯(cuò)誤地應(yīng)用阿替普酶也會(huì)帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)和傷害，包括不同程度的顱內(nèi)和顱外出血，過敏現(xiàn)象如血管性水腫，相關(guān)藥物資源的浪費(fèi)及應(yīng)用藥物后需強(qiáng)制于重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行溶栓后的觀察。在基于醫(yī)院的登記中，急性卒中綜合征患者最后證實(shí)為模擬病的比例為1%～25%。人們普遍認(rèn)為急性卒中模擬病患者在靜脈應(yīng)用阿替普酶后不可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。多個(gè)單中心的小樣本研究也沒有SM患者靜脈使用阿替普酶后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道。Zinkstok等設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究，旨在于一大型接受靜脈阿替普酶治療的患者隊(duì)列中探索SM的發(fā)生率和臨床特征，并評(píng)價(jià)SM患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性。Zinkstok等聯(lián)合了12家歐洲卒中中心進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的觀察性研究，共連續(xù)納入了5581例接受靜脈阿替普酶治療的患者。研究者對(duì)SM的發(fā)生和臨床特征及其最終診斷進(jìn)行了回顧性的判定。在安全性方面，研究者比較了SM患者和缺血性卒中患者的癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率[歐洲協(xié)作性急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASSⅡ）定義]。

在這些患者中，最終有100例[1.8%，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.5～2.2]的最終診斷為卒中以外的其他原因。SM患者更年輕，女性更多，除吸煙和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作外，有更少的血管危險(xiǎn)因素。SM患者較急性缺血性卒中患者接受治療的時(shí)間點(diǎn)更晚。SM隊(duì)列的組成如下：癲癇發(fā)作41%，心因性障礙28%，偏頭痛12%，脫髓鞘5%，腦炎3%，腦腫瘤2%，周圍性前庭疾病1%，后部可逆性腦病綜合征1%，臂叢疾病1%，低血糖1%，鼻竇炎1%，藥物和酒精中毒1%，頸椎病1%，原因不明（但確定不是缺血性卒中）2%。1例76歲的男性最終被診斷為癲癇發(fā)作，治療后出現(xiàn)了sICH（ECASS Ⅱ）導(dǎo)致偏盲，其在3個(gè)月時(shí)結(jié)局良好。另1例73歲的患者診斷為與術(shù)后缺損相關(guān)的癲癇發(fā)作，在sICH[美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)]后恢復(fù)得非常好。與缺血性卒中患者相比，模擬病患者的sICH（任何定義）發(fā)生率更低。這一隊(duì)列中的模擬病患者，無人發(fā)生致命的sICH。在3個(gè)月隨訪時(shí)，有2例SM患者死亡，1例為86歲男性，在3個(gè)月隨訪期前的2周時(shí)突然死亡；另1例為75歲患者，死于腦腫瘤。如人們所料，接受靜脈阿替普酶治療的SM患者3個(gè)月時(shí)有更多地獲得了良好（87.5% vs 55.5%）和極好（75.0%vs 39.5%）的結(jié)局（兩者均P＜0.0001）。這一隊(duì)列中缺血性卒中和SM患者靜脈應(yīng)用阿替普酶后的安全終點(diǎn)數(shù)據(jù)如下：sICH（NINDS），7.9%（95%CI 7.2～8.7）vs 2.0%（95%CI 0.3～7.1），P=0.030；sICH（EC A SS Ⅱ），5.5%（95%CI 4.9～6.1）vs 1.0%（95%CI 0.0～5.0），P=0.049；致命性ICH，2.7%（95%CI 2.2～3.1）vs 0.0（95%CI 0.0～3.7），P=0.115；死亡率，14.4%（95%CI 13.4～15.3）vs 2.1%（95%CI 0.3～7.3），P＜0.0001；口舌水腫，1.0%（95%CI 0.1～1.5）vs 0.0（95%CI 0.0～7.4），P=1.00。這是截至目前最大的連續(xù)SM患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的隊(duì)列，該研究提示接受靜脈阿替普酶治療的SM患者比例很小，而且阿替普酶在SM患者中的應(yīng)用是安全的，因?yàn)閟ICH的發(fā)生率很低，SM患者中發(fā)生的死亡也與應(yīng)用阿替普酶無關(guān)。

Zinkstok等報(bào)道10項(xiàng)研究中共計(jì)3916例接受靜脈阿替普酶治療的患者中有219例SM患者，另有5篇病例報(bào)道。所有研究均在三級(jí)醫(yī)院完成。這些三級(jí)醫(yī)院中有3家還包括了衛(wèi)星醫(yī)院。除了1項(xiàng)研究外，其余研究均在基于醫(yī)院的卒中登記中采用回顧性的方法識(shí)別SM患者。這些研究明確提示SM患者靜脈應(yīng)用阿替普酶是安全的，無致命性sICH的報(bào)道。一篇病例報(bào)道描述了1例合并多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的SM患者在靜脈應(yīng)用阿替普酶后發(fā)生了sICH。阿替普酶治療的非急性缺血性卒中患者的共有特征包括，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分更低，基線時(shí)功能缺損更輕，更年輕，結(jié)局更好，血壓更低，有精神病史的可能性更高，住院時(shí)長更短。

31.6.1 心因性/轉(zhuǎn)換性/詐病性卒中模擬?。航ㄗh

SM人群發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)很低，因此，相較于延遲治療以發(fā)現(xiàn)其他診斷，可能更推薦對(duì)此類患者啟用靜脈阿替普酶治療（Ⅱa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

31.7 導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征

FDA說明強(qiáng)調(diào)近期于不宜壓迫處進(jìn)行動(dòng)脈穿刺的患者應(yīng)用阿替普酶的出血風(fēng)險(xiǎn)。FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未特別提及冠狀動(dòng)脈或腦血管導(dǎo)管血管造影術(shù)后發(fā)生缺血性卒中并發(fā)癥的患者是否可以靜脈應(yīng)用阿替普酶及其風(fēng)險(xiǎn)。

血管造影術(shù)后靜脈應(yīng)用阿替普酶的常見并發(fā)癥包括股動(dòng)脈入口處血腫、腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）和動(dòng)脈夾層。大部分研究均未發(fā)現(xiàn)任何顯著地與血管造影術(shù)后靜脈使用阿替普酶相關(guān)的并發(fā)癥。在腦缺血多重機(jī)械血栓清除（Multi Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia，Multi MERCI）試驗(yàn)中，11例（9.9%）患者發(fā)生了操作相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，但僅有5例（4.5%）患者出現(xiàn)了臨床顯著的操作并發(fā)癥。接受靜脈阿替普酶治療的患者中無人發(fā)生臨床顯著的操作并發(fā)癥。在將Solitaire血流恢復(fù)裝置與Merci取栓器對(duì)急性缺血性卒中患者的作用進(jìn)行比較的“Solitaire支架取栓作為首要血管內(nèi)治療（Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT）”試驗(yàn)中，接受Solitaire裝置治療的患者隊(duì)列里，進(jìn)行或不進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的患者，其并發(fā)癥的差異無顯著性。

在美國目前的臨床實(shí)踐中，進(jìn)行診斷性心臟導(dǎo)管檢查的患者中卒中發(fā)生率為0.05%～0.1%，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的卒中發(fā)生率為0.18%～0.44%。診斷性腦動(dòng)脈造影的卒中發(fā)生率＜1%。基于目前有限的病例系列報(bào)道，正在進(jìn)行（或近期進(jìn)行過）心臟或腦動(dòng)脈造影手術(shù)的急性缺血性卒中患者，若其進(jìn)行立即的腦血管內(nèi)介入治療，包括在適合的情況下局部應(yīng)用阿替普酶及顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞適于進(jìn)行血管造影時(shí)，可獲得良好結(jié)局。許多情況下立即進(jìn)行血管內(nèi)治療并不可行，但仍可考慮靜脈應(yīng)用阿替普酶，這取決于是否滿足通常的入組標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)按照2013年AHA/ASA指南所列出的一般原則對(duì)此類卒中患者進(jìn)行治療。因?yàn)榻邮苄呐K或腦血管造影術(shù)的患者通常都會(huì)同時(shí)服用抗凝和抗血小板藥物，本聲明已在前文中闡述術(shù)后卒中出現(xiàn)并發(fā)癥進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的判定標(biāo)準(zhǔn)。

31.7.1 導(dǎo)管操作環(huán)境/血管內(nèi)治療并發(fā)癥/卒中綜合征：建議

對(duì)心臟或腦血管造影術(shù)后出現(xiàn)急性缺血性卒中并發(fā)癥的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的，這取決于患者是否滿足通常的入組標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

31.8 無責(zé)任能力患者的知情同意

與所有風(fēng)險(xiǎn)的治療措施一樣，需對(duì)患者就靜脈阿替普酶給予詳細(xì)告知并獲得其知情同意。

在短暫的時(shí)間窗內(nèi)決定某一急性缺血性卒中患者是否采用靜脈阿替普酶治療，對(duì)患者、其家庭成員和急診醫(yī)護(hù)人員均是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。直觀的展示有助于個(gè)體定量和定性地迅速了解與靜脈應(yīng)用阿替普酶相關(guān)的健康獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于無責(zé)任能力的患者，必須獲得其法定代理人的同意?？捎舍t(yī)師將告知的對(duì)話討論進(jìn)行詳細(xì)記錄。在某些情況下，患者或代理人必須書面簽署同意書，表明已被告知治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在緊急情況下，當(dāng)患者無責(zé)任能力而又沒有法定代理人在場可以提供代理同意時(shí)，繼續(xù)進(jìn)行纖溶治療在倫理上和法律上都是被允許的。法律和倫理上都公認(rèn)，當(dāng)緊急情況下患者沒有決策能力，也無代理的決策制定人，而必須立即進(jìn)行治療以避免發(fā)生更嚴(yán)重的傷害時(shí)，可以無須獲得知情同意。FDA和美國衛(wèi)生與人力資源部和世界醫(yī)學(xué)聯(lián)盟設(shè)定的監(jiān)管先例均支持當(dāng)患者無決策能力，而在治療時(shí)間窗內(nèi)又無法獲得其代理人的同意時(shí)，可以靜脈使用阿替普酶。

31.8.1 無責(zé)任能力患者的知情同意：建議

（1）在緊急情況下，當(dāng)患者無責(zé)任能力又沒有法定代理人可以立即作出代理同意時(shí)，推薦對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

（2）直觀地展示靜脈阿替普酶治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)有助于共同制訂治療方案決策及進(jìn)行知情同意的告知及簽署（Ⅱa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

31.9 合并應(yīng)用抗血小板藥物

盡管急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）和肺栓塞患者會(huì)在靜脈應(yīng)用阿替普酶時(shí)或之后合并應(yīng)用抗血小板藥物，但FDA說明中警示，靜脈給予阿替普酶合并應(yīng)用抗血小板藥物在急性缺血性卒中患者管理中的安全性仍然未知。

急性缺血性卒中患者經(jīng)常會(huì)使用阿司匹林和其他抗血小板藥物。目前的阿替普酶登記研究和試驗(yàn)顯示，30%～50%接受阿替普酶治療的患者會(huì)同時(shí)服用阿司匹林或其他抗血小板藥物?？寡“逅幬锟赏ㄟ^改善血管再通來增強(qiáng)阿替普酶的作用，但也會(huì)增加應(yīng)用阿替普酶后sICH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本部分將對(duì)因其他適應(yīng)證而正在服用抗血小板藥物的患者使用阿替普酶和靜脈輸注阿替普酶后較快給予抗血小板藥物的安全性和有效性進(jìn)行回顧。

在缺血性卒中發(fā)生前正在服用抗血小板藥物的患者，可因抗血小板藥物易化血管再通或預(yù)防早期復(fù)發(fā)而使結(jié)局得以改善。然而卒中登記分析和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)防性服用抗血小板藥物的患者發(fā)生卒中，進(jìn)行阿替普酶治療后，其致殘率和死亡率較未服用者并無降低。在腦缺血溶栓中聯(lián)合使用經(jīng)顱超聲和系統(tǒng)性組織型纖溶酶原激活物（Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA，CLOTBUST）試驗(yàn)的一項(xiàng)次要分析顯示，預(yù)防性使用阿司匹林的患者其大腦中動(dòng)脈閉塞再通率與未服用時(shí)并無差異。

在2項(xiàng)NINDS試驗(yàn)、ECASSⅢ試驗(yàn)和第三次國際卒中試驗(yàn)（Third International Stroke Trial，IST-3）的方案中特別指出，應(yīng)用阿替普酶24 h內(nèi)應(yīng)避免使用阿司匹林。FDA在阿替普酶的包裝標(biāo)識(shí)中引用了這些試驗(yàn)的方案規(guī)定，并補(bǔ)充說明于24 h內(nèi)使用抗血小板藥物的安全性尚不明確?？寡“逅幬锫?lián)合阿替普酶溶栓治療缺血性卒中（Antiplatelet Therapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）試驗(yàn)對(duì)阿替普酶治療聯(lián)合阿司匹林的有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在這一試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配至阿司匹林300 mg靜脈注射和安慰劑組。該試驗(yàn)因阿司匹林治療組的sICH風(fēng)險(xiǎn)顯著增加而在入組642例患者后提前中止（4.3% vs 1.6%，P=0.04）。阿司匹林組與安慰劑組獲得良好結(jié)局的比例[定義為改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分0～2分]差異并無顯著性（54.0% vs 57.2%，P=0.42）。此前有證據(jù)顯示，阿替普酶治療后很快給予阿司匹林治療的患者其傷害風(fēng)險(xiǎn)增加，抗血小板藥物聯(lián)合阿替普酶溶栓治療缺血性卒中（Antiplatelet Therapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）試驗(yàn)的結(jié)果與此相一致。意大利多中心急性卒中試驗(yàn)（Multicentre Acute Stroke Trial-Italy，MAST-I）將入組患者隨機(jī)分配至聯(lián)合應(yīng)用鏈激酶和阿司匹林組或單獨(dú)應(yīng)用鏈激酶組，發(fā)現(xiàn)合并應(yīng)用阿司匹林會(huì)增加致命性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)溶栓試驗(yàn)的Cochrane綜述發(fā)現(xiàn)，溶栓后更早應(yīng)用抗血小板藥物會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，而增加的風(fēng)險(xiǎn)大部分發(fā)生于24 h內(nèi)。在某些血栓形成風(fēng)險(xiǎn)很高的情況下，如患者近期進(jìn)行過支架置入，是否值得冒著癥狀性出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)而早期應(yīng)用抗血小板藥物仍不得知。近期的一項(xiàng)早期研究已證實(shí)，低劑量靜脈應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗血小板藥物依菲巴特的方案是安全的。一項(xiàng)更大型的研究正在驗(yàn)證這一方案的有效性。

單中心研究、小型多中心研究和臨床試驗(yàn)對(duì)卒中前服用抗血小板藥物的sICH風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果不相一致。這些矛盾的結(jié)果可能是由樣本量不足和發(fā)表偏倚造成的。在國際卒中溶栓登記研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke–International Stroke Thrombolysis Registry，SITS-ISTR）的31 627例接受阿替普酶治療的患者中，對(duì)NIHSS評(píng)分、血糖、年齡、收縮壓、體重、發(fā)作至治療的時(shí)間和高血壓病史進(jìn)行校正后，多變量分析顯示，卒中前使用單一抗血小板藥物會(huì)使sICH風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍（95%CI 1.5～2.1），卒中前使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗治療會(huì)使sICH風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（95%CI 1.9～5.2）。與之相反，在遵循指南臨床研究（Get With The Guidelines，GWTG）登記的10 242例接受阿替普酶治療的患者中，抗血小板藥物使用者的sICH風(fēng)險(xiǎn)增加了1.29倍（未發(fā)表數(shù)據(jù)），但最終的sICH預(yù)測模型并不包括使用抗血小板藥物，而包括NIHSS評(píng)分、年齡、收縮壓、血糖水平、亞裔和性別。這一研究的數(shù)據(jù)庫中缺少使用雙抗藥物患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此無法進(jìn)行分析。這2項(xiàng)大型研究結(jié)果互相矛盾的原因并不清楚，但可能與樣本量、人群特征、sICH的分類（歐洲研究使用了更為保守的STIS-MOST定義，而美國研究使用了更為寬泛的NINDS定義）或抗血小板藥物種類和劑量的差異有關(guān)?？傊?，目前的證據(jù)提示，抗血小板藥物單藥治療可能與sICH風(fēng)險(xiǎn)輕度增加相關(guān)，而雙抗藥物治療可能與更高的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。未來需要更多有關(guān)不同藥物種類和劑量，以及抗血小板藥物與低劑量華法林或近期的新型口服抗凝血?jiǎng)╫ral anticoagulants，OAC）聯(lián)合使用的安全性的數(shù)據(jù)。

盡管卒中前服用抗血小板藥物會(huì)增加接受阿替普酶治療患者的sICH風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)證據(jù)提示此類患者應(yīng)用阿替普酶仍然有效。NINDS阿替普酶卒中試驗(yàn)和IST-3試驗(yàn)的亞組分析均顯示，卒中前服用抗血小板藥物的患者其阿替普酶的有效性與未服抗血小板藥物者的差異無顯著性。在2項(xiàng)NINDS阿替普酶卒中試驗(yàn)中，卒中前使用或不使用抗血小板藥物，其靜脈應(yīng)用阿替普酶的作用并無差異（即并無交互作用，P=0.68）。在IST-3試驗(yàn)中，1562例卒中前服用抗血小板藥物的患者獲得良好結(jié)局可能性為1.2（95%CI0.87～1.65），11 473例未使用者為（95%CI0.87～1.65）（交互作用P=0.38）。因此，卒中前服用抗血小板藥物的患者溶栓的獲益似乎大于sICH風(fēng)險(xiǎn)增加帶來的害處，而使卒中前應(yīng)用抗血小板藥物并接受靜脈阿替普酶治療患者的功能結(jié)局整體上有所改善。向卒中前服用抗血小板藥物的患者及其家屬說明，雖然應(yīng)用阿替普酶會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)有小幅增加，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加并不會(huì)抵消使用阿替普酶帶來的獲益，這樣的建議是合理的。這些試驗(yàn)或?qū)⒖寡“鍐嗡幹委熍c聯(lián)合治療一起分析，或僅分析了單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林的情況。因此，沒有有關(guān)阿替普酶與抗血小板藥物聯(lián)合使用有效性的單獨(dú)數(shù)據(jù)。此外，抗血小板藥物聯(lián)合治療較為罕見，但因聯(lián)合治療在心血管疾病方面適應(yīng)證的擴(kuò)大，其應(yīng)用也開始日漸普遍；因此，目前臨床上聯(lián)合治療的情況多于既往試驗(yàn)中抗血小板藥物聯(lián)合治療的情況。既往觀察性SITS-ISTR登記共納入了11 865例患者，其中包括151例卒中前服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，其阿替普酶相關(guān)性sICH（NINDS定義）的風(fēng)險(xiǎn)要高于未服用抗血小板藥物的患者[比值比（odds ratio，OR）1.74，95%CI1.11～2.73]，但兩組良好結(jié)局（定義為mRS0～1分）的可能性相似（OR0.89，95%CI0.62～1.29）。

目前尚無已發(fā)表數(shù)據(jù)能夠提供有關(guān)阿替普酶聯(lián)合不同劑量抗血小板藥物治療（例如，給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷，或正在使用普拉格雷或替格瑞洛的患者）有效性或安全性的數(shù)據(jù)。也無有關(guān)近期接受靜脈糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療患者靜脈應(yīng)用阿替普酶有效性或安全性的數(shù)據(jù)。然而，此前一項(xiàng)應(yīng)用阿昔單抗治療急性缺血性卒中的隨機(jī)試驗(yàn)因治療組的sICH風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組增加而被提前中止，提示其安全性有待考慮。

31.9.1 合并應(yīng)用抗血小板藥物：建議

（1）不推薦在靜脈應(yīng)用阿替普酶24 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（或其他抗血小板藥物）（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

（2）在臨床試驗(yàn)以外，不推薦聯(lián)合應(yīng)用其他可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的靜脈抗血小板藥物（Ⅲ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

（3）在有阿替普酶治療獲益超過可能輕度增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)時(shí)，可推薦接受抗血小板藥物單藥治療的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（4）在有阿替普酶治療獲益超過可能增加的sICH風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)時(shí)，可推薦可聯(lián)合抗血小板藥物治療（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶（Ⅰ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

31.10 藥物使用（可卡因）

FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未對(duì)繼發(fā)于藥物使用的缺血性卒中作出任何特別說明，但大多數(shù)情況下此類患者均被排除于參加溶栓試驗(yàn)。

非法藥物使用，特別是可卡因使用，被認(rèn)為是年輕人發(fā)生急性缺血性卒中的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。在巴爾的摩-華盛頓年輕卒中研究中，非法藥物使用是18～54歲卒中患者的第五大常見原因，占到9%。2005年的一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，1/5的18～54歲卒中患者存在非法藥物使用，6.6%的患者存在可卡因使用。然而可卡因和其他藥物的使用不僅局限于年輕人。一項(xiàng)城市三級(jí)醫(yī)院的單中心研究發(fā)現(xiàn)，11%的缺血性卒中患者進(jìn)行尿液毒物篩查時(shí)呈可卡因陽性。測試陽性患者中年齡最大者71歲，年齡≥50歲的患者中有9%呈可卡因陽性。

可卡因相關(guān)性缺血性卒中的可能機(jī)制包括血管收縮、血小板聚集增加、動(dòng)脈粥樣硬化加速和血管細(xì)胞死亡導(dǎo)致血管損傷和夾層。目前已發(fā)表的最大型的有關(guān)可卡因相關(guān)性缺血性卒中應(yīng)用阿替普酶的研究，對(duì)29例此類患者與75例接受阿替普酶治療的無藥物濫用的缺血性卒中患者進(jìn)行了比較。盡管可卡因相關(guān)性缺血性卒中患者的病情更為嚴(yán)重，可卡因組并無sICH發(fā)生，且兩組的總體結(jié)局相似。

也有研究報(bào)道了安非他命和大麻使用者的缺血性卒中情況。但目前并尚無此類患者使用阿替普酶的相關(guān)數(shù)據(jù)。

總之，支持將其他條件符合但使用非法藥物的缺血性卒中患者排除于阿替普酶治療的數(shù)據(jù)非常有限。

31.10.1 藥物使用（可卡因）：建議

治療醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到非法藥物使用可能是卒中發(fā)生的原因之一。在無其他排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)非法藥物使用相關(guān)性的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

31.11 鐮狀細(xì)胞病

FDA說明和2013年AHA/ASA指南均未對(duì)繼發(fā)于鐮狀細(xì)胞?。╯ickle cell disease，SCD）的缺血性卒中患者使用阿替普酶作出任何特別說明。

SCD是一種可影響血紅蛋白結(jié)構(gòu)的最常見遺傳性疾病，主要發(fā)生于非洲裔或加勒比黑人人群。通常血紅蛋白分子有2種組成成分：α和β。11號(hào)染色體的一處編碼β亞單位的基因突變導(dǎo)致了SCD的發(fā)生。血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)改變（稱為血紅蛋白S）使紅細(xì)胞變得更加僵硬、不規(guī)則和脆弱，不易通過血管且無法變形和有效地輸送氧氣。

SCD患者可因血管閉塞造成的疼痛發(fā)作而導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞危象。常見的誘發(fā)因素包括低氧、發(fā)熱、感染、缺水和低溫暴露。動(dòng)脈和靜脈性卒中是SCD最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，常見于兒童。鐮狀細(xì)胞病合作研究（Cooperative Study of Sickle Cell Disease，CSSCD）在10年內(nèi)共納入了來自23家美國研究中心的4082例SCD患者，卒中（任何類型）的年發(fā)生率為0.46%/年。成人SCD患者發(fā)生卒中的潛在機(jī)制非常多樣，可由傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素與鐮狀細(xì)胞危象引起的血管閉塞（可能性較?。┞?lián)合導(dǎo)致。

鐮狀細(xì)胞基因純合突變的患兒其卒中發(fā)生率更高，為0.61%/年。SCD患者發(fā)生卒中的常見危險(xiǎn)因素包括血紅蛋白低水平、白細(xì)胞高計(jì)數(shù)、高血壓、無癥狀腦梗死、急性胸痛病史和經(jīng)顱多普勒平均高流速（＞200 cm/s）。鐮狀細(xì)胞貧血的卒中預(yù)防試驗(yàn)（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia，STOP）將130例2～16歲的患兒隨機(jī)分配至接受輸血治療組（n=63）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=67）。STOP研究顯示輸血治療可將卒中風(fēng)險(xiǎn)由10%/年降至1%/年。

自此，對(duì)經(jīng)顱多普勒平均流速升高的患者給予最優(yōu)水化、糾正低血壓和低氧血癥及交換輸血治療以使其血紅蛋白降至低于30%開始成為標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)。

近期的一項(xiàng)單盲隨機(jī)化臨床試驗(yàn)共納入了190例罹患鐮狀細(xì)胞貧血的患兒（平均年齡10歲），該研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律的輸血治療較標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著降低無癥狀卒中或卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[觀察組：2.0 vs 4.8事件/100風(fēng)險(xiǎn)年；危險(xiǎn)度（risk reduction，RR）0.41；95%CI 0.12～0.99；P=0.04]。研究者揭示規(guī)律的輸血治療可降低鐮狀細(xì)胞貧血患兒的腦梗死復(fù)發(fā)率。

有關(guān)SCD患者使用阿替普酶的文獻(xiàn)非常有限。Sidani等報(bào)道了一例攜帶血紅蛋白S的21歲男性患者，出現(xiàn)了廣泛的靜脈竇血栓，而血細(xì)胞交換和靜脈肝素治療均無效，應(yīng)用阿替普酶后靜脈得以再通。目前尚無伴有SCD的動(dòng)脈性卒中患者應(yīng)用阿替普酶的文獻(xiàn)報(bào)道?？紤]到SCD患者的卒中發(fā)生率較低且對(duì)卒中患兒的識(shí)別較為困難，不太可能通過隨機(jī)化試驗(yàn)為此提供證據(jù)。本聲明前文中已對(duì)兒童急性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的議題作出了詳盡說明。

31.11.1 鐮狀細(xì)胞?。航ㄗh

（1）對(duì)SCD導(dǎo)致的缺血性卒中，其急性管理應(yīng)包括最優(yōu)水化、糾正低氧血癥和系統(tǒng)性低血壓及血液交換以降低血紅蛋白S的水平比例（Ⅰ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

（2）對(duì)于伴有SCD的患兒和成年患者出現(xiàn)急性缺血性卒中后靜脈應(yīng)用阿替普酶，目前尚無充足的證據(jù)（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

32 結(jié)論/總結(jié)

在我們對(duì)目前文獻(xiàn)的回顧中，支持將個(gè)體排除于靜脈阿替普酶治療的證據(jù)級(jí)別差異很大。某些排除標(biāo)準(zhǔn)已有廣泛的科學(xué)試驗(yàn)予以研究，例如老年卒中患者、嚴(yán)重卒中患者、合并糖尿病和高血糖患者及計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）上有明顯微小早期腦缺血改變的患者，均可從阿替普酶治療中有明確獲益。某些排除標(biāo)準(zhǔn)則可能僅僅基于共識(shí)，也不太可能通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，如近期接受過顱內(nèi)手術(shù)的患者。大部分禁忌證或警示介于這兩者之間。然而，每一項(xiàng)排除因素不僅在其背后的證據(jù)基礎(chǔ)上存在差異，其在卒中人群中的發(fā)生頻率、單一患者合并多重排除因素的可能性及治療醫(yī)師的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也均有不同。

我們認(rèn)為，未來的研究應(yīng)對(duì)以下領(lǐng)域給予高優(yōu)先級(jí)。

（1）輕型缺血性卒中患者的阿替普酶治療。經(jīng)過對(duì)卒中中心和專家的調(diào)查及文獻(xiàn)回顧后發(fā)現(xiàn)，有很好的證據(jù)支持這一議題存在臨床均勢(shì)，即有潛在獲益，臨床實(shí)踐可有較廣泛的差異，有低于平均水平的治療風(fēng)險(xiǎn)。輕型卒中阿替普酶有效性及安全性研究[A Study of the Efficacy and Safety of Activase（Alteplase）in Patients With Mild Stroke，PRISMS]試驗(yàn)正在入組患者對(duì)此進(jìn)行評(píng)價(jià)。若經(jīng)證實(shí)可帶來獲益，入組輕型患者將極大地增加符合阿替普酶治療的缺血性卒中患者的數(shù)量。我們將會(huì)對(duì)癥狀輕微患者中的“癥狀迅速改善”至僅遺留有輕度缺損的患者加以考慮。我們的小組一致認(rèn)為，癥狀得以改善但仍遺留有顯著缺損而其他條件均符合標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)給予阿替普酶治療。

（2）在既往不符合阿替普酶治療標(biāo)準(zhǔn)的患者中應(yīng)用多模式腦成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)治療候選者?；诮M織多樣性研發(fā)出一種“組織時(shí)間窗”而非一種武斷的時(shí)間窗將非常具有吸引力。這與覺醒卒中（約占缺血性卒中患者的20%）和發(fā)作時(shí)間不明的卒中患者密切相關(guān)。然而，若設(shè)想多模式影像可顯著影響阿替普酶的入組標(biāo)準(zhǔn)，必須顯著拓寬時(shí)間窗，可能要距離發(fā)作＞8～12 h。考慮到目前患者達(dá)到醫(yī)療中心的模式，輕度延長時(shí)間窗不太可能顯著影響入組患者的數(shù)量。必須對(duì)這些多模式影像技術(shù)予以進(jìn)一步的研究，特別是腦梗死隨病情進(jìn)展在這些影像學(xué)技術(shù)上的自然演變及影像技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化。

（3）阿替普酶入組/排除標(biāo)準(zhǔn)指南的國際共識(shí)/統(tǒng)一。正如在方法學(xué)部分所提到的，我們有意地對(duì)各國的排除標(biāo)準(zhǔn)和限制沒有加以說明，而僅僅聚焦于FDA的規(guī)章和AHA/ASA指南。然而，我們認(rèn)為各國指南的統(tǒng)一化使用是非常有價(jià)值的，也可減少對(duì)不同指南說明間差異的疑惑。我們認(rèn)為建立一支致力于統(tǒng)一各國阿替普酶治療指南的國際化推進(jìn)小組將是有利的第一步。

（4）使可能接受抗凝治療的缺血性卒中患者使用阿替普酶治療。隨著人群的老齡化，抗凝的使用將會(huì)持續(xù)增加，徹底地了解抗凝條件下進(jìn)行阿替普酶治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益將越發(fā)重要。新型抗凝劑的引入使這一議題變得更加復(fù)雜，新型藥物的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍不得而知。

（5）圍外科操作期或圍術(shù)期缺血性卒中患者的阿替普酶治療。我們注意到，一般接受外科操作的患者通常有較高的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但其術(shù)后發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也很高。每一手術(shù)個(gè)體都有其各自的出血風(fēng)險(xiǎn)，這使得情況更加復(fù)雜，也使對(duì)同質(zhì)人群的研究幾乎不可能達(dá)到。然而，對(duì)一些較為普遍的手術(shù)和血管內(nèi)手術(shù)或介入治療患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)將是一個(gè)合理的開始，如冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)或外周血管疾病的修復(fù)。此外，針對(duì)圍術(shù)期或圍外科操作期患者的卒中預(yù)防策略（如停用抗栓藥物的風(fēng)險(xiǎn)）展開研究也是十分理想的。

（6）近期曾發(fā)生過缺血性卒中的新發(fā)急性缺血性卒中患者應(yīng)用阿替普酶治療。目前的證據(jù)似乎并不支持將既往3個(gè)月內(nèi)曾有缺血性卒中（任何大小、任何嚴(yán)重程度）病史的患者排除于此次急性缺血性卒中的靜脈阿替普酶治療。卒中發(fā)生后多久（1 d、1周、1個(gè)月或3個(gè)月）再次發(fā)生卒中時(shí)靜脈應(yīng)用阿替普酶是相對(duì)安全的，以及如何根據(jù)此次卒中距上次卒中的時(shí)間、卒中的體積、卒中的嚴(yán)重程度、此前卒中的位置和神經(jīng)血管成像的特征對(duì)本次溶栓的sICH風(fēng)險(xiǎn)增加作出最佳的定量與定性評(píng)價(jià)，均仍不明了。針對(duì)這些問題加以研究，將會(huì)增進(jìn)我們對(duì)這一特殊禁忌證背后科學(xué)原理的共同理解。

（7）存在殘疾與癡呆患者發(fā)生急性缺血性卒中的阿替普酶治療。未來的研究應(yīng)著重增進(jìn)對(duì)可影響患者溶栓后結(jié)局的復(fù)雜交互作用的理解。顯然，僅年齡一項(xiàng)不應(yīng)作為排除標(biāo)準(zhǔn)，此前存在極輕微的癡呆也不應(yīng)該。但隨著患者合并癥的不斷增多，患者獲得良好預(yù)后的可能性也越小。哪一項(xiàng)最為重要？目前文獻(xiàn)中已有多個(gè)危險(xiǎn)預(yù)測得分模型的報(bào)道，但其中許多僅可用來預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。任何風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型研究都應(yīng)包括出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和靜脈應(yīng)用阿替普酶后獲得結(jié)局改善的概率兩方面，也應(yīng)在對(duì)照研究中對(duì)這些模型加以前瞻性地驗(yàn)證，而不是在流行病學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上單純地應(yīng)用。

撰寫小組提示以下議題對(duì)于提高/改善阿替普酶治療的篩選或標(biāo)準(zhǔn)作用不大：

（1）老年卒中患者的治療評(píng)價(jià)。盡管美國的卒中專家對(duì)老年卒中患者應(yīng)用阿替普酶的獲益有著很好的共識(shí)，但這一共識(shí)并未推廣至其他國家，在FDA的包裝說明書中也仍被列為一項(xiàng)警告。然而，我們小組認(rèn)為目前支持對(duì)老年人進(jìn)行治療的文獻(xiàn)很多，未來的研究也不可能進(jìn)一步增添這一證據(jù)。相反，我們小組建議增加對(duì)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的宣教，使其摒棄老年人無法從阿替普酶治療中獲益的觀點(diǎn)。

（2）阿替普酶的不常見排除標(biāo)準(zhǔn)。盡管對(duì)急性缺血性卒中阿替普酶治療的每一條入組標(biāo)準(zhǔn)都有詳盡的科學(xué)支持是最完美不過的，但我們認(rèn)為那些不常見的排除標(biāo)準(zhǔn)很有可能是無法進(jìn)行研究的，我們提示應(yīng)該將有限的資源聚焦于其他的、更高優(yōu)先級(jí)的研究問題。我們將增加幾項(xiàng)罕見的排除標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于較小的無癥狀的未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，較小的無癥狀的無意發(fā)現(xiàn)的良性顱內(nèi)腫瘤，即腦膜瘤。