高紅祥　張曉智　黨亞正　康文星

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710061; 2. 解放軍第323醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710054)

伽瑪?shù)吨委煼切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后指標(biāo)評(píng)價(jià)*

高紅祥1張曉智1黨亞正2康文星2

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710061; 2. 解放軍第323醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710054)

【摘要】目的評(píng)價(jià)不同預(yù)后評(píng)級(jí)系統(tǒng)對(duì)伽瑪?shù)吨委煼切〖?xì)胞肺癌(NSCLS)腦轉(zhuǎn)移瘤的生存及預(yù)后預(yù)測(cè)的有效性。方法回顧性分析76例行伽瑪?shù)吨委煹腘SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料,單純SRS組49例,聯(lián)合全腦放療(WBRT)組27例。Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及單因素分析、COX回歸模型多因素分析。結(jié)果SRS組中位生存期為6個(gè)月，聯(lián)合WBRT組為7個(gè)月。單因素分析顯示，病理、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制、KPS評(píng)分、位置、RPA分級(jí)、GPA評(píng)分、SIR評(píng)分均與預(yù)后顯著相關(guān)；用伽瑪?shù)缎袉为?dú)SRS組與聯(lián)合WBRT組在生存期上差異無(wú)顯著性(χ2=0.077，P=0.781)，其中RPA評(píng)級(jí)系統(tǒng)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)中位生存期分別為14、7、3個(gè)月(χ2=71.094，P=0.000)；GPA評(píng)級(jí)系統(tǒng)的0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分的中位生存期分別為2、5、12、20個(gè)月(χ2=40.988， P=0.000)；SIR評(píng)級(jí)系統(tǒng)的1～3、4～7、8～10分的中位生存期分別為4、7、18個(gè)月(χ2=19.054，P=0.000)。多因素分析顯示，KPS評(píng)分、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制為預(yù)后獨(dú)立因素 (χ2=23.871， P=0.000；χ2=5.475，P=0.019；χ2=5.391，P=0.020)。單獨(dú)對(duì)RPA、GPA、SIR系統(tǒng)進(jìn)行COX分析，均呈顯著相關(guān)(χ2=4.376，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)。納入全部評(píng)級(jí)系統(tǒng)，COX分析僅示SIR評(píng)分呈顯著相關(guān)(P=0.025)。結(jié)論KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制情況、中樞外轉(zhuǎn)移是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存的獨(dú)立因素，SIR評(píng)分更能對(duì)預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌； 腦轉(zhuǎn)移瘤； 伽瑪?shù)?立體定向放射外科； 生存/預(yù)后指標(biāo)分析

近年肺癌已成為人類致死性腫瘤中的頭號(hào)殺手，其占所有因腫瘤死亡人數(shù)的18%[1]。而肺癌在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后預(yù)后很差，嚴(yán)重影響了患者的生存時(shí)間。未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期僅為1個(gè)月，類固醇激素的應(yīng)用使中位生存期延長(zhǎng)到了2個(gè)月，全腦放療(Whole Brain Radiotherapy,WBRT)作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案后,其中位生存期達(dá)到3～6個(gè)月，立體定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery,SRS)技術(shù)的應(yīng)用更將患者的中位生存期延長(zhǎng)至8個(gè)月。由于這些新技術(shù)的應(yīng)用，因顱腦疾病進(jìn)展而死亡的風(fēng)險(xiǎn)大為減少，而由于全身疾病進(jìn)展導(dǎo)致的死亡更多。因此，找到一個(gè)有效的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)將不同人群區(qū)分開，為新技術(shù)的應(yīng)用提供同質(zhì)性的檢驗(yàn)及比較，從而減少對(duì)預(yù)后情況差者的過(guò)度治療。本文通過(guò)對(duì)近3年伽瑪?shù)吨委煹姆切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期的回顧性分析，旨在探討影響其預(yù)后的因素及評(píng)估現(xiàn)有各預(yù)后指標(biāo)系統(tǒng)的有效性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2010年2月～2012年12月治療的76例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對(duì)象，隨訪時(shí)間6～40個(gè)月。全部患者均經(jīng)顱腦增強(qiáng)MR及胸部增強(qiáng)CT掃描診斷，并經(jīng)穿刺病理活檢確診。76例患者中男37例，女39例，年齡33～81歲，中位年齡58歲；鱗癌20例,腺癌52例，其他病理類型4例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶32例，2個(gè)轉(zhuǎn)移灶17例，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶10例，>3個(gè)轉(zhuǎn)移灶17例。49例患者單純行SRS治療，男23例，女26例，年齡33～78歲，中位年齡58歲；鱗癌14例,腺癌33例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶27例，2個(gè)轉(zhuǎn)移灶14例，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶7例，>3個(gè)轉(zhuǎn)移灶1例。27例患者行SRS聯(lián)合WBRT治療，男14例，女13例，年齡44～81歲，中位年齡59歲；鱗癌6例,腺癌19例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶5例，2個(gè)轉(zhuǎn)移灶3例，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶3例，>3個(gè)轉(zhuǎn)移灶16例。

1.2治療方法WBRT為Elekta直線加速器行對(duì)穿野適形放射治療，6MV X射線，95%等劑量曲線包繞全腦，劑量分布均勻度≤±5%，處方劑量DT 33Gy/15f·3w。SRS采用Masep旋轉(zhuǎn)式頭部伽瑪?shù)吨委?，?.5T核磁共振2.5mm增強(qiáng)軸位掃描定位，PTV定義為強(qiáng)化病灶，單純SRS靶區(qū)周邊劑量給予遵循RTOG 90-05方案(單次立體定向放射外科SRS腦轉(zhuǎn)移瘤邊緣最大劑量：腫瘤最大直徑≤20、21～30、31～40mm分別對(duì)應(yīng)24、18、15Gy)，采用40%～60%等劑量曲線包繞，同期聯(lián)合WBRT時(shí)周邊劑量相應(yīng)減少30%。

1.3預(yù)后評(píng)級(jí)指標(biāo)生存期從治療結(jié)束后計(jì)算。采用RTOG腦轉(zhuǎn)移瘤回歸分割分析(Recursive Patitioning Analysis,RPA)、分級(jí)預(yù)后評(píng)價(jià)(Graded Prognostic Assessment,GPA)及放射外科評(píng)價(jià)指數(shù)(Score Index for Radiosurgery，SIR)進(jìn)行預(yù)后評(píng)級(jí)(表1)。

表1　3種預(yù)測(cè)指數(shù)模型

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Logrank法進(jìn)行組間差異比較，并行單因素分析和COX回歸模型多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存情況全組經(jīng)治療后6個(gè)月、1年生存率分別為48.7%和25.2%，中位生存期為6個(gè)月。其中單純SRS治療組6個(gè)月、1年生存率分別為46.9%和24.6%，中位生存期為6個(gè)月；聯(lián)合WBRT組6個(gè)月、1年生存率分別為51.9%和25.9%，中位生存期為7個(gè)月，組間生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.077，P=0.781，圖1)。RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)6個(gè)月生存率分別為71.4%、56.3%和0.0%，1年生存率分別為58.5%、20.1%和0.0%，中位生存期分別為14、7、3個(gè)月(χ2=71.094，P=0.000)，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.795，P=0.005；χ2=50.782，P=0.000；χ2=26.339，P=0.000，圖2)。GPA 0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分者的6個(gè)月生存率分別為0.0%、43.4%、75.0%和100.0%，1年生存率分別為0.0%、16.6%、50.0%和76.2%，中位生存期分別為2、5、12、20個(gè)月(χ2=40.988，P=0.000)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.758，P=0.097,圖3)。SIR 1～3、4～7、8～10分者的6個(gè)月生存率分別為9.1%、53.2%和100.0%，1年生存率分別為0.0%、25.8%、100.0%，中位生存期分別為4、7、18個(gè)月(χ2=19.054，P=0.000)，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.149，P=0.000；χ2=8.249，P=0.004；χ2=5.787，P=0.016，圖4)。

圖1不同治療方案總生存比較

Fig.1Overall survival by different therapeutic schedule

圖2RPA分級(jí)總生存比較

Fig.2Overall survival by RPA

圖3GPA評(píng)分總生存比較

Fig.3Overall survival by GPA

圖4SIR總生存比較

Fig.4Overall survival by SIR

2.2預(yù)后因素分析單因素分析各預(yù)后因素，原發(fā)灶控制情況、病理類型、中樞外轉(zhuǎn)移情況、KPS評(píng)分、病灶所處位置與生存期顯著相關(guān)(均P<0.05，表2)。其中病理類型對(duì)生存期的影響：鱗癌、腺癌和其他類型中位生存期分別為6、7和2個(gè)月(χ2=14.861，P=0.001)，但組間比較，鱗癌與腺癌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.212，P=0.271)。病灶所處位置對(duì)生存期的影響：幕上、幕下、全腦中位生存期分別為7、15和4個(gè)月(χ2=10.938，P=0.004)，組間比較，幕上與幕下(χ2=4.884，P=0.027)、幕上與全腦(χ2=4.260，P=0.039)、幕下與全腦(χ2=7.480，P=0.006)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。KPS評(píng)分對(duì)生存期的影響：≥70、<70分的中位生存期分別為8、3個(gè)月(χ2=64.449，P=0.000)。原發(fā)灶控制與否對(duì)生存期的影響：未控、控制者的中位生存期分別為6、8個(gè)月(χ2=3.931，P=0.047)。中樞外是否有轉(zhuǎn)移對(duì)生存期的影響：無(wú)轉(zhuǎn)移、有轉(zhuǎn)移者的中位生存期分別為8、4個(gè)月(χ2=29.867，P=0.000)。單因素分析各預(yù)測(cè)指數(shù)模型，RPA、GPA、SIR均與生存期顯著相關(guān)。多因素分析顯示，KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制情況、中樞外轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表3)。分別對(duì)RPA、GPA、SIR進(jìn)行COX模型分析時(shí)，顯示3者對(duì)預(yù)后均呈顯著相關(guān)(χ2=4.379，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)；但當(dāng)全部納入COX模型時(shí)，僅SIR評(píng)分與預(yù)后顯著相關(guān)(P=0.025)。

表2　單因素分析腦轉(zhuǎn)移總生存影響

注:同期腦轉(zhuǎn)移指診斷原發(fā)病和腦轉(zhuǎn)移時(shí)間間隔≤2個(gè)月

表3COX回歸模型多因素預(yù)后分析

Table 3Prognosis of overall survival in different treatment by multivariate analysis

因素βSEχ2PHR原發(fā)灶控制-0.5820.2515.3910.0200.559中樞外轉(zhuǎn)移0.8530.3645.4750.0192.346KPS評(píng)分2.4010.49123.8710.00011.033RPA分級(jí)0.7650.3664.3790.0362.149GPA評(píng)分-0.6470.2228.5130.0040.524SIR評(píng)分-1.1270.32911.7140.0010.324SIR/GPA/RPA0.025/0.093/-

3討論

近年隨著肺癌臨床研究的深入，有不少的臨床證據(jù)[2]表明，針對(duì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植刻幚恚山o這一亞型的肺癌患者帶來(lái)最好的臨床獲益。找到準(zhǔn)確的可預(yù)測(cè)預(yù)后的因素及制定出一個(gè)切實(shí)可行的預(yù)后評(píng)級(jí)系統(tǒng)，能更有效地指導(dǎo)臨床選擇最佳治療方案。

現(xiàn)在很多研究[3～8]明確的影響肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素有：年齡、KPS評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制、病灶數(shù)目和瘤體體積。本研究通過(guò)單因素及多因素分析得出，原發(fā)灶控制、中樞外轉(zhuǎn)移、KPS評(píng)分為獨(dú)立預(yù)后因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。KPS評(píng)分是Karnofsky和Burchenal在1940年提出的，但由于其在疾病的發(fā)展過(guò)程中時(shí)有變化，所以在預(yù)測(cè)疾病預(yù)后時(shí)有一定的主觀臆斷。比如腦轉(zhuǎn)移瘤因其水腫占位效應(yīng)所致的神經(jīng)功能障礙，一般在脫水及激素治療后短期內(nèi)可恢復(fù)。中樞外轉(zhuǎn)移情況，更是隨影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展而檢出不同，如PET-CT對(duì)全身各系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移性腫瘤檢出率明顯較普通CT高[9]。所有上述的獨(dú)立因素，無(wú)論在諸多研究中顯著性有多大，均因其客觀局限性導(dǎo)致不能單獨(dú)應(yīng)用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。只有系統(tǒng)地綜合應(yīng)用各因素制定出一個(gè)預(yù)后評(píng)級(jí)系統(tǒng)，才能在確定治療方案時(shí)起作用。

RPA是RTOG[10]于1997年建立起來(lái)的第一個(gè)預(yù)后評(píng)級(jí)系統(tǒng)，包含了年齡、KPS評(píng)分、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制4個(gè)因素。此后也有眾多研究者對(duì)其做過(guò)多次驗(yàn)證，但所得生存期存在較大差異。究其原因，可能是由于RPA Ⅲ級(jí)僅以KPS作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，完全忽略了體質(zhì)狀態(tài)在疾病發(fā)展過(guò)程中是可變的。另一方面，RPA分級(jí)模型并未區(qū)分病理類型，而事實(shí)上不同組織學(xué)類型對(duì)治療的預(yù)后差異很大。

隨著數(shù)據(jù)庫(kù)的增大，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，病灶數(shù)目也是一個(gè)重要預(yù)后指標(biāo)。再者，對(duì)顱外其他病變的控制，一直無(wú)定量指標(biāo)，各中心及研究單位依據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)療設(shè)備情況對(duì)原發(fā)灶是否控制做出主觀推測(cè)。鑒于此，2008年發(fā)展了一種新的預(yù)測(cè)模型-GPA分級(jí)系統(tǒng)[11～13]。此系統(tǒng)旨在強(qiáng)調(diào)其目的用于對(duì)最佳治療方案的篩選，故未包括原發(fā)灶是否控制、病灶體積等相關(guān)指標(biāo)。但此系統(tǒng)中依舊存在對(duì)中樞外轉(zhuǎn)移情況的評(píng)價(jià)，這點(diǎn)對(duì)預(yù)期生存期短的患者來(lái)說(shuō)，并不是日常檢查項(xiàng)目所必須的，且繁復(fù)及易漏診。

基于前兩種評(píng)級(jí)系統(tǒng)對(duì)于顱內(nèi)病灶本身所具有的特征忽略，Eduardo等[14]提出了SIR評(píng)級(jí)系統(tǒng)，增加了病灶體積因素，這點(diǎn)經(jīng)Baschnagel等[7]確認(rèn)為預(yù)后的顯著獨(dú)立因素。在一項(xiàng)對(duì)2500例患者的回顧性分析中[15]，也證明SIR評(píng)級(jí)系統(tǒng)除對(duì)總生存期能有效預(yù)測(cè)外，對(duì)有神經(jīng)功能保留的生存期預(yù)測(cè)也能較其他預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)為優(yōu)。

本文通過(guò)對(duì)RPA、GPA、SIR 3種預(yù)后評(píng)級(jí)系統(tǒng)的分析，都能預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后，但當(dāng)納入COX模型時(shí)，只有SIR評(píng)分具有顯著獨(dú)立性。這也在一定程度上說(shuō)明了SIR評(píng)分系統(tǒng)在生存的預(yù)測(cè)上較其他系統(tǒng)更具準(zhǔn)確性。原因：①RPA Ⅲ級(jí)僅以KPS評(píng)分<70分作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，且KPS評(píng)分在疾病的不同狀態(tài)中具有可變性。②RPA、GPA中僅以中樞外轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶控制與否作為指標(biāo)，而忽略掉之前治療對(duì)疾病的控制程度，即未區(qū)分原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶對(duì)治療的反應(yīng)情況。③首次納入瘤體負(fù)荷量作為指標(biāo)。另外，本研究同時(shí)也分析了聯(lián)合全腦放療組的生存狀況。對(duì)于顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，1～4個(gè)病灶時(shí)，是否聯(lián)合全腦放療一直存在爭(zhēng)議，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[15,16]表明，盡管在局控率及顱內(nèi)病灶控制率上聯(lián)合組存在優(yōu)勢(shì)，但總生存率未見明顯改善。即使是各指南推薦>4個(gè)病灶者須聯(lián)合治療的方案，在一項(xiàng)多中心回顧性分析[17]中同樣證明生存率未見改善。本研究結(jié)果也表明，聯(lián)合組中位生存期與單獨(dú)SRS組無(wú)差異。

4結(jié)論

KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制及中樞外轉(zhuǎn)移是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素，而SIR評(píng)分系統(tǒng)對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后預(yù)測(cè)更具準(zhǔn)確性。

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Evaluation for prognostic indices of brain metastases from non-small cell lung cancer after gamma knife treamentGAO Hongxiang,ZHANG Xiaozhi,DANG Yazheng,etal

(1.DepartmentofRadiotherapyCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;

2.DepartmentofRadiotherapyCenter, 323hospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the significance of different prognostic score indices for patients with brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer after Gamma-knife (GK). Methods76 patients with BM after GK treatment were retrospectively analyzed. There were 49 patients treated by Stereotactic Radiosurgery (SRS), 27 patients treated by SRS combined with Whole Brain Radiotherapy (SRS+WBRT). We used Kaplan-Meire method for univariate analyses, Cox regression model for multivariate analyses. ResultsMedian overall survival of radiosurgery group and SRS+WBRT group were 6 months and 7 months, respectively. Univariate analysis showed that extracranial disease status, KPS score, histological type, site of lesions, Recursive partitioning analysis (RPA), Graded Prognostic Assessment (GPA) and Score Index for Radiosurgery in Brain Metastases (SIR) were significantly correlated with prognosis. There was no difference of survival between SRS and SRS+WBRT for non-small cell lung cancer patients with BM(X2=0.077,p=0.781). Median survival of patients in the RPA classes Ⅰ, Ⅱand Ⅲ was 14 months, 7 months and 3 months, respectively (χ2=71.094，P=0.000).Median survival of patients in GPA group from classes 0-1,1.5-2.5,3 and 3.5-4 were 2 months, 5 months,12 months and 20 months, respectively(χ2=40.988， P=0.000). Median survival of patients in SIR group from 1- 3, 4- 7 and 8-10 was 4 months, 7 months and 18 months ,respectively(χ2=19.054,P=0.000)). Multivariate analyses demonstrated that KPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors (χ2=23.871,P=0.000;χ2=5.475,P=0.019;χ2=5.391,P=0.020). Multivariate analysis also demonstrated significance difference for RPA/GPA and SIR, when tested individually(χ2=4.376,P=0.036；χ2=

8.513，P=0.004;χ2=11.714，P=0.001). Applying the Cox Model to all of the three prognostic classifications, only SIR reached independent significance (P=0.025).ConclusionKPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors for non-small cell lung cancer patients with BM. Applying RPA, GPA and SIR classifications to our patients’ data, only SIR demonstrated better accuracy in predicting prognosis.

【Key words】Non-small cell lung cancer； Brain metastases； gamma-knife/stereotactic radiosurgery； Survival/prognostic index analysis

(收稿日期：2015-04-16； 編輯： 母存培)

通訊作者：張曉智，E-mail:zhang9149@qq.com

基金項(xiàng)目：陜西省自然科學(xué)基金(2010JM4053)

【中圖分類號(hào)】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.019