朱 萍，鄧國炯，陳建新

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇 江陰 214400）

乙肝肝硬化患者抗病毒治療前后血漿D-二聚體水平變化及其臨床意義

朱 萍，鄧國炯，陳建新

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇 江陰 214400）

目的 研究乙肝肝硬化患者接受核苷（酸）類似物抗病毒治療前后血漿D-二聚體（D-D）水平變化及其臨床意義。方法 將50例乙肝肝硬化患者分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受核苷（酸）類似物抗病毒治療。結(jié)果 兩組治療后D-D水平差異有顯著性；不同Child-Pugh分級(jí)患者治療前D-D水平差異有顯著性，治療后D-D水平下降，至第48周時(shí)差異不再具有顯著性。結(jié)論 核苷（酸）類似物在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，能下調(diào)血漿D-D水平。

乙肝肝硬化；核苷（酸）類似物；抗病毒；D-二聚體

乙肝肝硬化患者存在不同程度的凝血功能障礙及纖維蛋白溶解系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng)）異常。通過對(duì)乙肝肝硬化患者抗病毒治療前后血漿D-二聚體（D-D）水平的測(cè)定，探討核苷（酸）類似物對(duì)乙肝肝硬化患者凝血、纖溶系統(tǒng)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

根據(jù)2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，于2011年4月至2014年4月選取血清定量HBVDNA≥1×103拷貝／ml、在江陰市人民醫(yī)院感染科住院的乙肝肝硬化患者50例，排除其他肝炎病毒重疊感染、其他感染性疾病、酒精性肝病、血吸蟲肝病及自身免疫系統(tǒng)疾病，且均未接受過抗凝及溶栓治療?；颊吣挲g32～72歲，平均（48±11）歲，Child-Pugh評(píng)分7～13分，B級(jí)34例、C級(jí)16例。采用隊(duì)列研究，根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)狀況及意愿分為核苷（酸）類似物治療組（35例）和對(duì)照組（15例），兩組治療前基線情況相當(dāng)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽、安體舒通、呋塞米、奧美拉唑、白蛋白、血漿等常規(guī)對(duì)癥支持治療；治療組在常規(guī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)狀況及意愿進(jìn)行抗病毒治療，其中使用恩替卡韋5例、阿德福韋酯4例、拉米夫定16例、拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒10例，觀察治療時(shí)間48周。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)與D-D檢測(cè)方法

分別于治療前及治療后第12周、24周、48周檢測(cè)患者血漿D－D水平。應(yīng)用日本Sysmex 7000血凝儀，采用免疫比濁法（試劑盒由Sysmex公司提供）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前基線情況比較（見表1）

表1 兩組治療前性別、年齡、肝功能及HBV－DNA定量情況比較（±s）

表1 兩組治療前性別、年齡、肝功能及HBV－DNA定量情況比較（±s）

組別n Child－Pugh（n）性別（n） ALT（u/L）男女年齡（歲）AST（u/L）T－BIL（μmol/L）治療組對(duì)照組t值P 35 15 28 11 7 4 51±10 50±12 0.449＞0.05 B級(jí) C級(jí)11 5 24 10 118.2±106.9 105.8±120.6 0.362＞0.05 163.2±125.7 151.6±137.9 0.290＞0.05 HBV－DNA（lg拷貝/ml）63.2±78.5 70.1±65.7 0.298＞0.05 5.96±1.65 5.58±1.37 0.782＞0.05

兩組患者在性別、年齡、肝功能及HBV－DNA定量等方面比較，差異均無顯著性（P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后血漿D-D水平比較（見表2）

表2 兩組治療前后血漿D－D水平比較（±s，mg/L）

表2 兩組治療前后血漿D－D水平比較（±s，mg/L）

組別治療組對(duì)照組t值P n 治療前 治療后35 15 4.30±1.64 3.96±1.97 0.632＞0.05第12周 第48周2.23±1.36 3.17±1.59 2.127＜0.05第24周1.17±0.82 2.34±1.68 3.324＜0.01 0.95±0.45 2.10±1.16 5.089＜0.01

兩組治療后D－D水平差異有顯著性。

2.3 不同Child-Pugh分級(jí)患者抗病毒治療前后血漿D-D水平變化（見表3）

表3 不同Child－Pugh分級(jí)患者抗病毒治療前后血漿D－D水平變化（±s，mg/L）

表3 不同Child－Pugh分級(jí)患者抗病毒治療前后血漿D－D水平變化（±s，mg/L）

Child－Pugh分級(jí)B級(jí)C級(jí)t值P n 治療前 治療后24 11第24周3.62±0.96 4.92±1.02 3.641＜0.01第12周 第48周1.83±0.96 2.68±0.90 2.471＜0.05 0.93±0.58 1.48±0.51 2.696＜0.05 0.83±0.33 1.04±0.36 1.694＞0.05

不同Child－Pugh分級(jí)患者治療前D－D水平差異有顯著性，治療后D－D水平下降，至第48周時(shí)差異無顯著性。

2.4 兩組病死率及并發(fā)癥情況

治療組治療期間2例并發(fā)原發(fā)性腹膜炎，1例并發(fā)肝性腦病，1例并發(fā)上消化道出血，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，無死亡病例。對(duì)照組2例并發(fā)原發(fā)性腹膜炎，1例并發(fā)上消化道大出血死亡。

3 討論

肝臟是多種凝血因子、抗凝血因子、纖溶酶原合成的場(chǎng)所，也肩負(fù)著清除和滅活被激活因子的作用。肝硬化時(shí)，由于肝細(xì)胞大量變性及壞死致使肝功能受損，使各種凝血、抗凝及纖溶因子的合成、利用和滅活受到影響，從而導(dǎo)致凝血功能異常。D－二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，其血漿含量的增高反映纖溶活性增強(qiáng)和凝血酶生成增多，是體內(nèi)存在高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物[2，3]。研究表明，肝硬化患者血漿D－二聚體水平與肝功能損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。

乙肝肝硬化患者均存在不同程度的HBV復(fù)制，而抑制病毒復(fù)制是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[5]。目前認(rèn)為，乙肝肝硬化患者只要HBV－DNA載量高于檢測(cè)下限就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療[6]。核苷（酸）類似物可以強(qiáng)有力地抑制HBV復(fù)制，從而獲得病毒學(xué)、生物化學(xué)和組織學(xué)改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。本組資料顯示，乙肝肝硬化患者在接受核苷（酸）類似物抗病毒治療后血漿D－D水平逐漸下降，與對(duì)照組相比差異有顯著性。Child－Pugh B級(jí)與C級(jí)患者治療前血漿D－D水平差異有顯著性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致；接受核苷（酸）類似物抗病毒治療后，血漿D－D水平均逐漸下降，至第48周時(shí)血漿D－D水平差異無顯著性。提示我們，核苷（酸）類似物在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，能使肝細(xì)胞合成儲(chǔ)備功能得以修復(fù)，促進(jìn)凝血、抗凝、纖溶因子的合成與利用，改善了凝血功能，使繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)得到抑制，從而降低血漿D－D水平。

由于本組資料樣本量不夠大，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，故不同核苷（酸）類藥物治療組之間未設(shè)立對(duì)比。對(duì)于乙肝肝硬化患者來說，采用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期甚至終身過程。長(zhǎng)期抗病毒治療能否降低病死率及并發(fā)癥發(fā)生率還需要加大樣本量并延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步研究。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志，2005（23）：421－431.

[2]黃尉國，王鴻利，張穎琪，等.血漿D－二聚體檢測(cè)及其臨床應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1995，18（2）：171－173.

[3]Violi F，F(xiàn)erro D，Baili S，et a1.Association between low－grade disseminated intravascular coagulation and endotoxemia in patients with liver cirrhosis[J].Gastroenterology，1995，109（2）：531－539.

[4]Vukovich T，Teufelsbauer H，F(xiàn)ritzer M，et al.Hemostasis activation in patients With liver cirrhosis[J].Thromb Res，1995，77（3）：271.

[5]斯崇文.對(duì)當(dāng)前慢性乙型肝炎抗病毒治療的看法[J].中華傳染病雜志，2005（23）：73－74.

[6]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會(huì).慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2010，4（1）：92－101.

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1671-1246（2015）03-0147-02