還原型谷胱甘肽（GSH）是一種由谷氨酸、甘氨酸及半胱氨酸組成的三肽，是廣泛存在于正常細(xì)胞的一種生理性物質(zhì)，它參與了人體內(nèi)的糖代謝和三羧酸循環(huán)，從而使人體獲得較高能量。另外，GSH還能激活多種酶，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)、糖類(lèi)、脂肪的代謝。同時(shí)，它作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)代謝的物質(zhì)，會(huì)細(xì)胞代謝過(guò)程產(chǎn)生一定的影響。同時(shí)，還可對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害。在臨床上，除了能被應(yīng)用于肝臟疾病外，還應(yīng)用于惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多種疾病。本文就是對(duì)還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用做一綜述。

1還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制

GSH分子特點(diǎn)是具有活性巰基（-SH）和γ-谷氨酰鍵。巰基是GSH最重要的功能基團(tuán)。巰基可參與機(jī)體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。體內(nèi)重要酶蛋白巰基受到保護(hù)不被氧化、滅活，而保證能量代謝、細(xì)胞利用。在GSH的代謝過(guò)程中，通過(guò)GSH-過(guò)氧化物酶-還原酶、GSH轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的作用，清除酶促反應(yīng)或細(xì)胞內(nèi)自發(fā)所產(chǎn)生的一些活性中間產(chǎn)物，從而在活體細(xì)胞的抗氧化物作用中起到一定的保護(hù)作用。

GSH參與了調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞增生以及在神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。Haddad JJ等的[1]研究發(fā)現(xiàn)，GSH還參與了脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)及I-KB/NF-KB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。Bandyopadhyay S 等的[2]研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，細(xì)胞核因子的DNA結(jié)合活性呈現(xiàn)GSH依賴性。出現(xiàn)該現(xiàn)象的機(jī)制可能是GSH在巰基轉(zhuǎn)移酶的作用下參與了NFl的氧化敏感半胱氨酸的還原狀態(tài)的維持。Armstrong JS等的[3]研究發(fā)現(xiàn)，GSH含量的降低是一種潛在的凋亡早期激活信號(hào)，隨后產(chǎn)生的氧自由基可以促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的GSH耗竭是氧化應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中間環(huán)節(jié)之一。溢出細(xì)胞的GSH是其裂解酶作用下的產(chǎn)物，進(jìn)一步誘導(dǎo)了細(xì)胞的氧化應(yīng)激。

自由基產(chǎn)生損傷是人體組織損傷的重要分子機(jī)制之一。許多疾病的產(chǎn)生損傷的原因中大都有自由基的參與。而機(jī)體的產(chǎn)生抗氧化的防御機(jī)制可能有以下一些方面，如清除自由基的酶系統(tǒng)和各種活性氧；提供還原當(dāng)量的各種脂溶性、水溶性化合物。GSH是非酶性抗氧化劑，是細(xì)胞合成的抗氧化劑。通過(guò)其巰基氧化-還原態(tài)的轉(zhuǎn)換。另外，作為可逆的供氫體，主要在細(xì)胞內(nèi)的水相提供抗氧化保護(hù)。GSH還可以復(fù)活被活性氧損傷的巰基酶。

2還原型谷胱甘肽在臨床上的應(yīng)用

2.1還原型谷胱甘肽在肝臟疾病中應(yīng)用

2.1.1在病毒性肝炎中的應(yīng)用 急性病毒性肝炎是自限性的疾病的一種，臨床上的治療方案主要是讓患者休息、給予足夠營(yíng)養(yǎng)、給予抗炎保肝治療，一般可痊愈。然而導(dǎo)致慢性肝炎進(jìn)展的因素較多，如肝臟的炎癥，肝臟的壞死，以及肝臟壞死所致的肝臟纖維化。針對(duì)慢性肝炎，治療方案主要是：抑制病毒的復(fù)制；調(diào)節(jié)人體的免疫功能；給予抗炎保肝臟的治療；給予抗肝臟纖維化治療。通過(guò)這些措施，可以有效抑制肝組織炎癥，從而有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展[4]。戴軍等研究人員開(kāi)展的一項(xiàng)研究中[5]，采用還原型谷胱甘肽治療245例慢性肝病，納入的245例患者中包括慢性病毒性肝炎、脂肪肝、活動(dòng)性肝硬化、酒精性肝炎、藥物性肝炎和甲亢性肝損傷患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用還原型谷胱甘肽治療后，患者的癥狀和肝功能得到明顯改善，顯效率為38.37%，有效率為43.27%?？傆行蕿?1.64%。提示還原型谷胱甘肽在病毒性肝炎的治療過(guò)程中具有一定的治療作用。

2.1.2在酒精性肝病（ALD） 中的應(yīng)用 藥物治療方面抗氧化劑是治療手段之一。ALD的治療基本原則是戒酒。張全海等研究人員[6]采用隨機(jī)、對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)，納入了110例ALD患者，分別用國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口GSH治療，每組各55例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者癥狀明顯改善。國(guó)產(chǎn)藥組和進(jìn)口藥組顯效率分別為60%和65%。總有效率分別為93%和96%。說(shuō)明國(guó)產(chǎn)GSH治療ALD在改善臨床癥狀和恢復(fù)肝功能方面有較好效果。趙巍等研究人員[7]采用阿拓莫蘭治療酒精性脂肪肝的患者43例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用阿拓莫蘭治療的治療組患者的肝功能恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示還原型谷胱甘肽在酒精性肝病的治療過(guò)程中具有一定的治療作用。

2.2還原型谷胱甘肽在胰腺疾病中的應(yīng)用 于紅剛等研究人員[8]采用Wistar大鼠來(lái)研究巰基氧化劑對(duì)胰腺外分泌和還原型谷胱甘肽的抑制作用。利尿酸和二酰胺用于減低胰腺腺細(xì)胞內(nèi)GSH，并檢測(cè)GSH對(duì)蛙皮素刺激的淀粉酶釋放。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巰基氧化劑可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的耗竭，還能提高胰腺淀粉酶釋放的抑制與腺細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平的減少。該實(shí)驗(yàn)提示GSH在胰腺腺細(xì)胞分泌過(guò)程中具有重要作用。沈良臣研究人員[9]采用GSH來(lái)治療38例急性胰腺炎的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用GSH治療的治療組在血、尿淀粉酶、肝功能的恢復(fù)率及恢復(fù)時(shí)間等均優(yōu)于對(duì)照組。在治療組中，發(fā)現(xiàn)有2例患者出現(xiàn)腎功能損害，但經(jīng)過(guò)治療l周后均恢復(fù)正常。提示還原型谷胱甘肽在急性胰腺治療中能有效地保護(hù)胰腺，在胰腺疾病的治療過(guò)程中具有一定的治療作用。

2.3還原型谷胱甘肽在心血管疾病中的應(yīng)用 人體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)（AODS）的作用是清除氧自由基。而GSH-px是AODS的重要部分。硒是GSH-px的活性中心。常青等研究人員[10]檢測(cè)了30例風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者的GSH-px基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜病患者通過(guò)補(bǔ)硒，可以提高心肌缺血前和再灌注30min后GSH-PXmRNA的表達(dá)水平。也能拮抗自由基對(duì)心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化而產(chǎn)生損傷的作用。呂政等研究人員[11]納入了56例急性心肌梗死患者，并56例患者隨機(jī)分為兩組，第一組30例（其中男18例，女12例），第二組26例（其中男16例，女10例）。該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者在發(fā)病早期、靜脈溶栓治療之前給予GSH，對(duì)于缺血心肌再灌注損傷具有某種程度的保護(hù)作用。且應(yīng)用GSH冠脈再通后6h內(nèi)，室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率顯著降低。提示還原型谷胱甘肽在心血管疾病中的應(yīng)用具有重要的意義。

2.4還原型谷胱甘肽在惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.4.1GSH對(duì)化療患者具有一定的保護(hù)作用 當(dāng)人患有惡性腫瘤疾病或接受某些藥物化療后，會(huì)產(chǎn)生一些活性氧自由基，出現(xiàn)過(guò)氧化，進(jìn)而對(duì)機(jī)體組織造成一定的損傷。朱步東等研究人員[12] 采用隨機(jī)自身交叉的臨床試驗(yàn)方法，納入的62例腫瘤化療患者，分為AB和BA組。AB組化療加GSH，BA組第lw單注化療。第2w加用GSH。觀察指標(biāo)主要為檢測(cè)患者丙二醛、GSH-PX、超氧化物歧化酶總活力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)化療后，會(huì)降低惡性腫瘤患者的抗氧化能力，但合用GSH可減輕這種降低作用。

2.4.2GSH對(duì)放療患者具有一定的保護(hù)作用 進(jìn)行放療后，產(chǎn)生的活性氧和氧自由基，通過(guò)氧化脂質(zhì)的作用而使細(xì)胞膜損傷，同時(shí)放療可致肺間質(zhì)細(xì)胞膜損傷而致間質(zhì)纖維化。Cascinu S等認(rèn)為，外源性給予GSH能清除氧自基，從而起到解毒作用，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體的肝細(xì)胞[13]。孔肇路等研究人員[14]發(fā)現(xiàn)，射線可以引起腫瘤細(xì)胞中GSH含量的升高，抑制腫瘤組織中GSH的合成，可以顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。

2.4.3GSH對(duì)腫瘤患者的肝損害具有一定的保護(hù)作用 李謙等研究人員[15]觀察阿拓莫蘭在防治肝癌栓塞化療術(shù)后肝損害方面的療效。該項(xiàng)研究納入了54例肝癌栓塞化療術(shù)后肝損害的患者，并將54例患者隨機(jī)分為兩組，阿拓莫蘭治療組30例（其中男性22例，女性8例，年齡為36～66歲，平均46歲），對(duì)照組24例（其中男性17例，女性7例，年齡為34～63歲，平均45歲）。該項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿拓莫蘭后，治療組患者的臨床癥狀、體征及肝功能均有顯著改善。王懷碧等研究人員[16]進(jìn)一步研究了阿拓莫蘭在改善化療藥物性肝損害的效果。共納入109例診斷明確且排除肝臟轉(zhuǎn)移性癌及原發(fā)性肝癌的惡性腫瘤患者，共分為3組，其中阿拓莫蘭組46例患者（男34例，女12例）。結(jié)果顯示：治療組肝功能明顯高于對(duì)照組。GSH對(duì)化療藥物引起的肝損害有較好的防治作用。

2.5.在泌尿系疾病中的應(yīng)用 盧永科等研究人員[17]采用大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，給予順鉑，同時(shí)分別給予乙酰半胱氨酸和BSO。結(jié)果顯示：順鉑對(duì)不同年齡大鼠腎小管上皮細(xì)胞均具有明顯的毒性，BSO可增強(qiáng)，半胱氨酸可減弱順鉑的毒性，間接證明GSH對(duì)順鉑所致大鼠腎小管上皮細(xì)胞毒性具有一定的保護(hù)作用。鐘隆欣研究人員等[18]采用GSH治療藥物性急性腎損害。該試驗(yàn)共納入38例藥物性急性腎損害的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用GSH的治療組有效率達(dá)95%，而對(duì)照組僅為59%。另外在尿β2微球蛋白、尿蛋白、血尿改善等方面，治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步提示了，GSH對(duì)藥物所致的腎損害具有一定的治療作用。羅健華等研究人員[19]觀察了GSH對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用，先以鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型，治療組給予GSH、鹽酸氨基胍（AG）單獨(dú)或聯(lián)合治療，并設(shè)有對(duì)照組，8w治療后，腎皮質(zhì)TGF-β1 mRNA及蛋白表達(dá)、UAER、Ccr、MGA、MGV、腎重/體重比值均明顯低于DM組TGF-β1mRNA及蛋白表達(dá)，并減輕腎小球肥大及腎肥大，延緩其腎病發(fā)展。該實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步提示還原型谷胱甘肽對(duì)DM腎臟具有一定的保護(hù)作用。

2.6.還原型谷胱甘肽輔助治療帕金森病 帕金森病的主要原因是黑質(zhì)-多巴胺能神經(jīng)元特異性的變性。而GSH能阻止6-羥多巴胺導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元的變性，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用。鮑遠(yuǎn)程[20]的試驗(yàn)納入了88例均系西醫(yī)常規(guī)治療 （服用左旋多巴、美多巴、金剛烷胺、安坦等）療效不滿意或療效明顯衰減的帕金森病患者，并將88例患者分為中藥加GSH組（29例，男18例，女11例）、中藥組（30例，男19例，女11例）、和西藥常規(guī)治療組（29例，男17例，女12例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥加GSH組的顯效率為75.8%，總有效率為93.1%；中藥組的顯效率為56.7%，總有效率為90.1%；西藥組的顯效率為44.8%，總有效率為93.1%。該試驗(yàn)也進(jìn)一步提示了中藥加GSH組PD患者可能具有神經(jīng)保護(hù)性治療作用。羅蔚鋒等研究人員[21]的試驗(yàn)納入了21例患者，其中2例因經(jīng)濟(jì)原因中途退出而剔除。13例早期的帕金森病患者（男9例，女4例））和6例晚期的帕金森病患者，均給予GSH治療，并在治療前和治療后1、2、3、4月末進(jìn)行UPDRS評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GSH能暫時(shí)改善早期PD患者的病情。

參考文獻(xiàn)：

[1]Haddad JJ，Land SC. Redox signaling-mediated regulation of lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine biosynthesis in alveolar epithelial cells[J]. Antioxid Redox Signal， 2002，4（1）：179-193.

[2]Bandyopadhyay S，Starke DW，Mieyal J，et a1.Thiohransferase（glutaredoxin）reactivates the DNA-binding activity of oxidation—inactivated nuclear factor I[J].J Biol Chem，1998，273（1）：392-397.

[3]Armstrong JS，Steinauer KK，Hornung B，et a1.Role of glu-tathione depletion and reactive oxygen species generation in apoptotic signaling in a human B lymphoma cell line[J].Cell Death Differ，2002，9（3）：252-263.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2005，13（12）：881-891.

[5]戴軍，茅益民，曾民德.阿拓莫蘭治療慢性肝病的療效觀察[J].胃腸病學(xué)，2000，5（1）：62-63.

[6]張全海，郭樹(shù)華，胡大榮，等.國(guó)產(chǎn)還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：239-240.

[7]趙巍，白浩，臧光棟，等.還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2003，11（11）：685.

[8]于紅剛，羅和生，田耕，等.巰基氧化劑對(duì)胰腺外分泌和谷胱甘肽的抑制作用[J].中華內(nèi)科雜志，2002，41（5）：306-309.

[9]沈良臣.還原型谷胱甘肽在急性胰腺炎中的臨床應(yīng)證[J].中西醫(yī)結(jié)合志.2002，10（5）：897-898，906.

[10]常青，徐平.硒對(duì)風(fēng)濕性心瓣膜病患者谷胱甘肽過(guò)氧化物酶基因表達(dá)的影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，39（4）：439-440.

[11]呂政，丁波，蘇崇，等.谷胱甘肽對(duì)人體缺血心肌再灌注損傷的作用[J].山東醫(yī)藥，2003，43（11）：23-24.

[12]朱步東，李昕，趙啟成，等.還原型谷胱甘肽增強(qiáng)惡性腫瘤化療患者抗氧化能力的研究[J].癌癥，2004，23（4）：452-455.

[13]Cascinu S，Catalano V，Cordelia L，et a1.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer：arandomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2002，20（16）：3478-3483.

[14]孔肇路，金一尊，沈蕓芳，等.谷胱甘肽含量同腫瘤輻射敏感性的相關(guān)性研究[J].輻射研究與輻射工藝學(xué)報(bào)，2004，22（3）：161-164.

[15]李謙，張桂香，高飛.阿拓莫蘭防止肝癌栓塞化療術(shù)后肝損害的I臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2003，13（9）：116-117.

[16]王懷碧，陳正堂，王志新，等.阿拓莫蘭改善化療藥物性肝臟損害109例臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2003，32（1）：97-98.

[17]盧永科，川島明，井郁夫，等.谷胱甘肽對(duì)順鉑致大鼠腎小管上皮細(xì)胞毒性的影響[J].衛(wèi)生毒理學(xué)雜志，2003，17（2）：74-76.

[18]鐘隆欣，陳惠虹，黃鎮(zhèn)奎.還原型谷胱甘肽治療藥物性急性腎損害[J].廣東醫(yī)學(xué)，2003，24（10）：1131-1132.

[19]羅健華，那宇，張曉暄，等.還原型谷胱甘肽對(duì)糖尿病大鼠腎組織非酶糖基化影響的研究[J].中國(guó)研究診斷學(xué)，2006.10（2）：121-124.

[20]鮑遠(yuǎn)程，周厚廣，汪瀚，等.抗震止痙膠囊合谷胱甘肽對(duì)帕金森病患者血抗氧化酶影響[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，20（4）：11-15.

[21]羅蔚鋒，包仕克，劉春岡.還原型谷胱甘肽治療帕金森病的臨床研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2003，11（2）：195-197.

編輯/馮焱