AFP陽(yáng)性胃癌（APGC），又稱甲胎蛋白分泌型胃癌，是一種AFP陽(yáng)性表達(dá)，具有高侵襲性、易早期發(fā)生肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差的特殊類型的胃癌。本文綜合前人研究成果的基礎(chǔ)從分子生物學(xué)方面就AFP陽(yáng)性表達(dá)對(duì)AFP陽(yáng)性胃癌的影響進(jìn)行了綜述。

1 AFP對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及腫瘤的促進(jìn)作用

從分子生物機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)AFP對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用。Zubkova等[1]研究發(fā)現(xiàn)，AFP 可通過(guò)蛋白激酶和G-蛋白耦聯(lián)途徑促進(jìn)急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞THP-1 的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。AFP通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和它的異構(gòu)體 VEGF-C 的表達(dá)可影響腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。VEGF 和 VEGF-C 被報(bào)道通過(guò)其血管和淋巴生成功能與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，能促進(jìn)血管及淋巴管的生成從而促進(jìn)腫瘤通過(guò)血液、淋巴轉(zhuǎn)移。Kamei[2]等研究發(fā)現(xiàn)APGC患者較普通胃癌患者具有更少的生存時(shí)間，預(yù)后較惡劣，且VEGF-C 表達(dá)率較高，與患者血清中AFP 水平呈正相關(guān)，其微血管的密度亦高于普通胃癌患者。因此可見AFP可通過(guò)促進(jìn)VEGF-C 的高表達(dá)導(dǎo)致APGC 高侵襲性及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響預(yù)后。國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)[3]血清學(xué) AFP 表達(dá)與 VEGF 之間存在明顯的相關(guān)性。在建立的裸鼠APGC移植瘤模型中，給予AFP抗體后，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯受到抑制，AFP 血清學(xué)水平下降， VEGF水平也下降，表明AFP 具有上調(diào)微血管密度和VEGF 的表達(dá)的作用。也有研究發(fā)現(xiàn)AFP表達(dá)通過(guò)影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（ STAT3） STAT3 ，調(diào)節(jié)其下游靶向基因（ 包括Bcl-2、Mcl-1、survivin、p53、c-Myc、cyclin D 和VEGF 等） 的表達(dá)對(duì)各種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)揮重要調(diào)控作用[4]。一方面AFP 可能與STAT3 發(fā)生二聚化，促進(jìn)APGC 的生長(zhǎng)[5]；另一方面可能由于缺乏腫瘤抑制基因，轉(zhuǎn)錄因子AT 基序結(jié)合因子1（AT motif binding factor1，ATBF1），促使AFP表達(dá)和STAT3 過(guò)度表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[6]。該研究有望為APGC 的基因靶向治療提供新的方法。ATBF1能調(diào)節(jié)AFP 的表達(dá)并抑制其轉(zhuǎn)錄，ATBF1 的表達(dá)在一定程度上決定了 AFP 陽(yáng)性胃癌的生物學(xué)活性[7]。AFP僅在不表達(dá)ATBF1的區(qū)域表達(dá)[8]。研究發(fā)現(xiàn)ATBF1通過(guò)調(diào)控多種基因表達(dá)發(fā)揮抑癌作用，該因子的缺失能影響AFP的表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤的高侵蝕性及轉(zhuǎn)移性。

2 AFP對(duì)免疫應(yīng)答具有抑制作用[9]。

Liu 等研究發(fā)現(xiàn)，AFP可通過(guò)阻礙半胱天冬酶信號(hào)傳導(dǎo)通路和誘發(fā)腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞間的相互作用來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，能明顯誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡， AFP能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生低水平的白細(xì)胞介素-12（ IL-12） 和腫瘤壞死因子-α（ TNF-α） ，這是一種能有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞活素模式[10]。

3 AFP對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡也有影響

很多研究表明，AFP可能通過(guò)調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等機(jī)制參與細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)[11]。Mizejewshi等研究發(fā)現(xiàn)AFP主要定位于細(xì)胞表面和胞漿內(nèi)，而非核內(nèi)。在一些腫瘤細(xì)胞和新生細(xì)胞膜上有AFP受體，AFP可通過(guò)與其受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[12]。AFP能夠使胞漿內(nèi)cAMP濃度升高，蛋白激酶A活性上升。而且，作用于細(xì)胞后可促進(jìn)c-jun、c-fos、p53等原癌基因的表達(dá)。MP Laderoute等認(rèn)為AFP可能通過(guò)與AFP受體結(jié)合從而阻止腫瘤細(xì)胞凋亡。但E Dudich等研究認(rèn)為AFP在腫瘤細(xì)胞中能誘導(dǎo)凋亡，通過(guò)活化caspase 3（半胱天冬蛋白酶3），而不依賴于Fas/FasL或TNFR/TNF的信號(hào)途徑，他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AFP確實(shí)能調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C介導(dǎo)的caspase活化和凋亡復(fù)合體的形成，可能通過(guò)置換apoptosome中的凋亡蛋白的細(xì)胞抑制因子（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP_2）來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致活化的caspases 3增多并刺激其從凋亡復(fù)合體中的釋放。

綜上所述，AFP的表達(dá)變化在一定程度上與APCG具有相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)APGC的臨床診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后等方面具有預(yù)測(cè)作用，同時(shí)也能為APCG的臨床治療提供分子靶向治療方面的理論依據(jù)。但探討AFP與APCG的相關(guān)性尤其是分子生物學(xué)、組織病理學(xué)的方面的關(guān)系仍需要大量的臨床研究證實(shí)。

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