心血管疾病是慢性腎臟病（CKD）患者的最常見并發(fā)癥，降低CKD患者遠(yuǎn)期生存率[1]。有研究顯示亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是心血管疾病的獨(dú)立危險因素之一[2，3]。美國學(xué)者Hollowell等[4]研究顯示，CKD和SCH患病率有明顯相關(guān)性。國內(nèi)曹慧霞等[5]對1432例非透析成人CKD患者的研究中，發(fā)現(xiàn)并發(fā)SCH者為 15.80%；其中<60歲患者并發(fā)SCH者為13.36%，而年齡≥60歲CKD患者并發(fā)SCH者為29.22%，在估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥60 ml/（min·1.73m2）的CKD患者中，scH占9.30%，而eGFR<15ml/（min·1.73m2）患者scH占26.40%，發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲，SCH患病的風(fēng)險升高2.1%，eGFR每減少1ml/（min·1.73m2），SCH患病的風(fēng)險升高1.6%。腎臟在甲狀腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。因此，腎臟損傷將導(dǎo)致甲狀腺生理功能紊亂，下丘腦一垂體一甲狀腺軸的任一水平都可能受到影響，引起激素生成、分泌及分布的改變。慢性腎臟病（CKD）患者隨著腎小球?yàn)V過率（GFR）的逐漸下降，體內(nèi)碘化物清除減少，血漿中無機(jī)碘水平會因碘化物清除減少而升高，甲狀腺激素的合成和釋放會被阻斷，即Wolf-Chaikof效應(yīng)[6]。另酸中毒和5'-脫碘酶活性降低等，促使T4轉(zhuǎn)換成T3減少，導(dǎo)致甲狀腺功能異常[7]。CKD在進(jìn)入替代治療之前和進(jìn)入替代治療之后，心腦血管事件為患者主要死亡原因。常需行甲狀腺功能檢測，以了解有無甲狀腺功能異常。臨床上CKD與甲狀腺功能減退癥有許多重疊癥狀，如表情呆滯、反應(yīng)遲鈍、面色蒼白、顏面和/或眼瞼浮腫、皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、累及心臟可以出現(xiàn)心包積液和心力衰竭，需更為細(xì)致地分析檢查結(jié)果。通常能通過物理診斷與甲狀腺功能試驗(yàn)準(zhǔn)確了解CKD患者的甲狀腺功能狀態(tài)。甲狀腺激素對血脂、血壓等均有影響。早期監(jiān)測該激素水平的變化，及時補(bǔ)充甲狀腺激素可能成為預(yù)防心腦血管事件的重要措施。本文就亞臨床甲減對血脂、血壓、腎功能的影響敘述如下。

1 診斷

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高而血清總甲狀腺素（TT4）或血清游離甲狀腺素（FT4）水平正常，患者無明顯甲狀腺功能減退癥狀及體征的一種狀態(tài)。診斷依賴實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。Chu等[8]將甲狀腺功能減退全程分為4期：第1期：TRH興奮試驗(yàn)陽性，TSH位于正常上限，F(xiàn)T4正常。第2期：TSH在5～10mIU/L，第3期，TSH明顯升高，超過10mIU/L；第4期，明顯甲減，TSH升高，F(xiàn)T4下降。筆者認(rèn)為，亞臨床甲減為該分期的2～3期。

2 對血脂、血壓、腎功能的影響

2.1對血脂的影響 血脂異常在慢性腎臟病中很常見，是心血管事件的獨(dú)立危險因素，也是加快CKD進(jìn)展、影響CKD預(yù)后的獨(dú)立危險因素，對血脂異常進(jìn)行干預(yù)是CKD防治中不可缺少的措施[9]。不論腎臟疾病的病因如何，CKD患者的脂質(zhì)和脂蛋白代謝方面均可產(chǎn)生量和質(zhì)的異常[10]。CKD患者的血脂異常常常表現(xiàn)為甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白（HDL-C）降低，總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）正?；蚪档蚚11]。甲狀腺激素對于體內(nèi)脂肪的合成、動員和分解都有影響，甲狀腺功能異常會影響人體內(nèi)血脂的正常代謝[2]。持續(xù)的亞臨床甲狀腺功能減退，一般認(rèn)為表現(xiàn)在TC和LDL-C增高，HDL-C降低[12]。國內(nèi)研究也有類似發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者與健康人比較，TC和LDL-C水平明顯升高且TSH水平與TC、LDL-C水平呈正相關(guān)[13]。在心腦血管疾病中，即使常見心血管危險因素控制良好的情況下，TSH水平與TC、LDL-C呈正相關(guān)。與健康人群比較，亞臨床甲減可顯著影響TG水平，在TSH>10mIU/L時，TSH水平與LDL-C升高呈正相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，去除年齡因素，在女性TSH每升高1mIU/L可使TC升高0.09mmol/L，在男性可升高0.16 mmol/L[15，16]。雖然以上研究未達(dá)成共識，但是在慢性腎臟病-亞臨床甲減降脂治療中加用左甲狀腺素片可能達(dá)到更好的臨床獲益。

2.2對血壓的影響 在KDIGO2012中明確提出CKD患者無蛋白尿血壓控制目標(biāo)為持續(xù)≤140/90mmHg；有白蛋白尿和接受腎移植的CKD患者為持續(xù)≤130/80mmHg。目前認(rèn)為全身血管阻力增加是甲減導(dǎo)致血壓升高的主要發(fā)病機(jī)制。T3可以直接作用與動脈血管的平滑肌，引起血管擴(kuò)張[17]，甲減時血管阻力增加可能是由于T3缺乏。心血管系統(tǒng)對甲狀腺激素的作用非常敏感，亞臨床甲減患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致內(nèi)皮依賴血管舒張功能受損。Papaioannou[15]認(rèn)為TSH水平升高導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低，L-T4補(bǔ)充治療可明顯改善內(nèi)皮功能。研究發(fā)現(xiàn)亞甲減引起內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成減少，抵抗血管緊張素Ⅱ的作用不足，導(dǎo)致和加重血管內(nèi)皮功能紊亂[16，18]。通過L-T4治療，內(nèi)皮功能得到明顯改善[19]。與此同時，亞臨床甲減患者存在血液高凝狀態(tài)、血粘度增加、血脂異常等使動脈粥樣硬化發(fā)生的危險性增加[20]。這些血管病變是高血壓發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。國內(nèi)研究提示亞臨床甲減與收縮壓水平升高有明顯相關(guān)性，積極治療亞臨床甲減對高血壓的預(yù)防和治療有一定意義[21]。

2.3腎功與甲功 甲狀腺激素是腎臟生長、發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所必需的激素。甲狀腺激素在腎臟代謝和排泄，內(nèi)環(huán)境變化常導(dǎo)致甲狀腺功能減退或亢進(jìn)。不同腎臟病常伴發(fā)腎臟功能和甲狀腺功能的變化。慢性腎小球腎炎常同時存在甲狀腺功能減退。最常見的為腎病綜合癥的膜性腎病。膜增生性腎炎[22]、IgA腎病和微小病變性腎小球腎炎中都有甲狀腺功能異常的報(bào)道[23]。甲狀腺激素活性的減弱可導(dǎo)致體內(nèi)水鈉潴留，這種效應(yīng)不是因?yàn)榭估蚣に氐漠a(chǎn)生受到抑制，而是因?yàn)槟I小管重吸收能力下降以及腎小球?yàn)V過率（GFR）下降。甲狀腺功能減退可引起腎臟功能紊亂，如血清肌酐水平上升，腎小球?yàn)V過率下降，腎血流量減少，鈉離子重吸收減少，尿液稀釋功能減退，低鈉血癥等。另一方面，慢性腎臟病通過以下途徑影響甲狀腺激素水平：①5'-脫碘酶活性減退，T3轉(zhuǎn)化的途徑減弱，T3產(chǎn)生減少，正常T4向T3的轉(zhuǎn)變率為37%，腎功能損害后僅為13%～16%；②尿毒癥毒素影響T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3；③甲狀腺激素結(jié)合球蛋白、甲狀腺素結(jié)合前蛋白血漿濃度變化，可影響甲狀腺激素的生理作用；④腎小管重吸收減少，T3、T4與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白復(fù)合物隨尿排出體外，導(dǎo)致T3、T4損失。特別是腎病綜合癥時，大量蛋白質(zhì)隨尿液丟失的同時，甲狀腺激素結(jié)合球蛋白從尿液中丟失，從而造成甲狀腺激素合成障礙，最終導(dǎo)致體內(nèi)甲狀腺激素水平降低[24]。慢性腎臟病患者總T3水平降低可能與代謝性酸中毒[25]和蛋白質(zhì)結(jié)合能力低下相關(guān)。盡管尿毒癥患者循環(huán)中的甲狀腺激素結(jié)合蛋白和白蛋白水平通常是正常的，但是尿毒癥毒素都可明顯抑制T4與蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致血T4降低。蛋白尿可能促進(jìn)原發(fā)性甲狀腺功能減退癥和免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展，腎臟疾病也可誘導(dǎo)免疫復(fù)合物的形成。甲狀腺疾病的患者常伴有免疫復(fù)合物的存在[26]。CKD患者血清TSH濃度通常正常[27]，但其釋放激素（TRH）的反應(yīng)普遍偏低。無論是促甲狀腺激素的晝夜節(jié)律和TSH糖基化都有改變。后者可能影響促甲狀腺激素的生物活性。CKD患者游離和總T3和T4的濃度通常正?；蚱汀KD患者原發(fā)性甲狀腺功能減退的患病率較高，表現(xiàn)為臨床甲減或亞臨床甲減。事實(shí)上，原發(fā)性甲狀腺功能減退主要表現(xiàn)為在亞臨床形式，其患病率隨著腎小球?yàn)V過率下降而增加[26]。研究顯示，腎小球?yàn)V過率≥90ml/（min·1.73m2）時，亞臨床甲減的患病率為7%，在腎小球?yàn)V過率<60ml/（min·1.73m2）時其患病率增加至17.9%[28]。

3 治療

我們在研究中發(fā)現(xiàn)CKD并發(fā)SCH者為 15.80%；其中<60歲患者并發(fā)SCH者為13.36%，而年齡≥60歲CKD患者并發(fā)SCH者為29.22%。所以對于慢性腎臟病患者，尤其是老年患者等應(yīng)將甲狀腺功能檢查列入常規(guī)檢查。對于確診慢性腎臟病-亞臨床甲減患者定期檢查TSH水平非常重要。建議3～6個月監(jiān)測1次。建議血清TSH>10mIU/L給予治療[29]。美國內(nèi)分泌和甲狀腺病專家小組建議采用左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療。對改善血脂異常，控制血壓，防止動脈粥樣硬化癥可能會收到較好的效果，對大量蛋白尿，特別是腎病綜合癥患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用L-T4，可能有利于低蛋白血癥的糾正，縮短病程。一般治療劑量為25～200μg/d，對冠心病等缺血性心臟病患者，使用劑量宜小，宜緩慢加量，單次加藥劑量宜小，以免心臟疾病加重。治療中每4～6w測定血清TSH值，適時調(diào)整L-T4的劑量，以防止亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生。

4 總結(jié)

甲狀腺激素為人體新陳代謝，生長發(fā)育，能量代謝的重要激素。生理功能涉及到蛋白質(zhì)、糖、脂肪三大能量物質(zhì)的代謝。促進(jìn)肌肉、肝和腎臟的蛋白質(zhì)合成增加，細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，尿氮減少，表現(xiàn)為正氮平衡。分泌不足時蛋白質(zhì)合成減少，肌肉收縮無力?？纱龠M(jìn)小腸黏膜對糖的吸收，增強(qiáng)糖原分解，抑制糖原合成?？纱龠M(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)兒茶酚胺與胰高血糖素對脂肪的分解作用[30]。隨著CKD-SCH臨床檢出率不斷提高，以及流行病學(xué)等研究的不斷深入，臨床上CKD與甲狀腺代謝的多重紊亂及甲狀腺功能減退密切相關(guān)。亞臨床甲減的主要危害是血脂代謝異常及其導(dǎo)致的動脈粥樣硬化，部分學(xué)者認(rèn)為，亞臨床甲減是缺血性心臟病發(fā)生的危險因素。它可以引起脂代謝紊亂和心臟功能異常。亞臨床甲減與高血壓、高脂血癥、高糖血癥一樣是缺血性心臟病的獨(dú)立危險因素。亞臨床甲減時除對血脂、心臟功能影響外，還對內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血功能、血同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、胰島素敏感性均有影響。而在對凝血功能的影響中，Erikci等報(bào)道[31]，亞臨床甲減患者的纖維蛋白原、纖溶酶原活化抑制因子-1及Ⅶ因子增高，而抗凝酶活性低于正常人群，亞臨床甲減患者存在高凝狀態(tài)并伴有損傷的血管內(nèi)膜增生。CKD患者病情發(fā)展與高血壓、高血糖、高血脂、炎癥等有密切因果關(guān)系，而亞臨床甲減導(dǎo)致的一系列代謝功能異常與CKD的危險因素相重疊，二者互為影響。所以慢性腎臟病-亞臨床甲減的診治，是需要腎內(nèi)科與內(nèi)分泌科協(xié)同的跨專業(yè)疾病。

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編輯/成森