摘要：沐舒坦（鹽酸氨溴索）是一種具有多種生物效應(yīng)的黏痰溶解劑，廣泛應(yīng)用于臨床。特別是大劑量應(yīng)用時(shí)，沐舒坦具有促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)、抗炎、抗氧化等作用。因而用于各種肺部疾病的防治以及外科術(shù)后的肺保護(hù)。

關(guān)鍵詞：大劑量；沐舒坦；ARDS；術(shù)后；防治

在胸外科領(lǐng)域，開胸手術(shù)時(shí)，可產(chǎn)生術(shù)后肺不張等并發(fā)癥，嚴(yán)重者將導(dǎo)致患者死亡。同時(shí)由于近年來“快速康復(fù)外科”在外科領(lǐng)域得到認(rèn)同和廣泛推廣，其是指在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用各種已證實(shí)有效的方法以減少手術(shù)應(yīng)激及并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)，依賴于重要圍手術(shù)期治療方法的綜合與良好整合，所以對于胸外科手術(shù)而言，圍手術(shù)期肺保護(hù)正是減少肺部并發(fā)癥的關(guān)鍵[1]。故采用能恢復(fù)表面活性物質(zhì)系統(tǒng)的肺保護(hù)治療方法會有幫助。其中一種治療途徑就是通過影響內(nèi)源性表面活性物質(zhì)合成和代謝方法，包括激素、鹽酸氨溴索、甲狀腺素、茶堿及β2受體激動(dòng)劑等，這些物質(zhì)中，效果最好的是鹽酸氨溴索[2]，其商品名為沐舒坦。

1 沐舒坦的藥理作用

鹽酸氨溴索是對肺組織具有高度親和力，并且是一種有效的促進(jìn)排痰的藥物，在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面有較好的療效。近年來國內(nèi)外通過對鹽酸氨溴索的大量臨床和基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)了其諸多的藥理作用。沐舒坦主要有三個(gè)方面的作用：①促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)生成，降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷；②減少超氧化物陰離子及過氧化氫等的生成，減輕肺氧化性損傷；③減少多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕過度炎癥反應(yīng)所引起的肺破壞作用。從而抑制肺泡上皮細(xì)胞的損傷，維護(hù)上皮細(xì)胞的完整，減少液體滲出和水腫的程度。但上述作用僅在大劑量使用時(shí)才顯現(xiàn)。許多試驗(yàn)證實(shí)通常劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量，增加血藥濃度即可發(fā)揮出特殊效能，有試驗(yàn)證實(shí)沐舒坦在0.1～10μM（通常劑量的血藥濃度）時(shí)對鳥苷酸環(huán)化酶的基本活性沒有作用。必須達(dá)到50～100μM時(shí)才有一定作用，而且其IC50為3.9μM[3]。

1.1促進(jìn)PS的合成與釋放通過體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明大劑量鹽酸氨溴索能刺激肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成、分泌PS，其主要機(jī)制[4]有：①可刺激膽堿-磷脂酰轉(zhuǎn)移酶，提高其活性，促進(jìn)PS合成增加；②可抑制肺泡巨噬細(xì)胞溶酶體內(nèi)的磷脂酶A的活性，降低其對磷脂的降解作用，從而部分減少磷脂的分解代謝，提高磷脂的含量。在譚黎杰等[5]通過檢測開胸患者術(shù)前、術(shù)后經(jīng)纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗液中總磷脂、飽和卵磷脂和總蛋白相對含量，證實(shí)了胸部手術(shù)患者存在PS的降低，大劑量沐舒坦能促進(jìn)PS的合成和分泌。

1.2抗炎作用Park[6]發(fā)現(xiàn)沐舒坦可抑制人白細(xì)胞和肥大細(xì)胞。釋放組織胺，白三烯和細(xì)胞因子，其認(rèn)為抑制反應(yīng)可能是通過其對中性粒細(xì)胞激活過程（包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的變化）的抑制作用來完成。其發(fā)現(xiàn)沐舒坦對分別活化的人腺體肥大細(xì)胞和皮膚肥大細(xì)胞組織胺釋放的抑制率可達(dá)到50%以上。Gibbs等[7]發(fā)現(xiàn)沐舒坦不僅能抑制肥大細(xì)胞和白細(xì)胞釋放急性炎癥介質(zhì)，而且能減少嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子。同時(shí)沐舒坦還能明顯降低肺組織對組胺的反應(yīng)性[8]。Nawrocka等[9]的實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)沐舒坦預(yù)處理的大鼠能阻止巨噬細(xì)胞向肺組織的內(nèi)流從而保護(hù)肺組織免受損傷。對其可能的抗炎機(jī)制研究。

1.3抗氧化作用大量研究表明反應(yīng)性的自由氧基團(tuán)在許多肺部疾病的發(fā)病，例如自發(fā)性肺纖維化，成人呼吸窘迫綜合征，囊性纖維化，都起到重要的作用。因此增強(qiáng)其抗氧化防御機(jī)制可能是一種可行的治療途徑。Nowark[10]等發(fā)現(xiàn)沐舒坦能有效增強(qiáng)肺組織的自身氧化防御作用，并能充當(dāng)肺脂質(zhì)的抗氧化劑。Teramoto[11]等還研究了沐舒坦對IgG活化中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，脫顆粒和胞漿內(nèi)鈣離子改變的抑制效果。通過刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化物和H2O2，可以被沐舒坦以劑量依賴性方式抑制。沐舒坦對中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H2O2的抑制作用比過氧化物更強(qiáng)。脂多糖活化的鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的亞硝酸鹽被沐舒坦抑制后明顯減少，并呈劑量依賴性。同樣沐舒坦劑量依賴性地減少中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶和溶菌酶的釋放，100mmol/L濃度的沐舒坦，其抑制率可達(dá)到37.1%～64.2%。10～100mmol/L的沐舒坦可抑制活化中性粒細(xì)胞對鈣離子的攝取。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒細(xì)胞的反應(yīng)，包括呼吸爆發(fā)，溶菌酶的釋放，這可能與沐舒坦抑制了中性粒細(xì)胞活化過程中某個(gè)環(huán)節(jié)，包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度的改變。

除了以上作用外，Olivieri及同事還發(fā)現(xiàn)氨溴索能夠增強(qiáng)黏液纖毛清楚功能[12]。Tyrakowski[13]還研究了沐舒坦對氣道壁跨上皮細(xì)胞電位差的影響，結(jié)果認(rèn)為沐舒坦影響了由咳嗽受體所誘發(fā)的離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程，從而增強(qiáng)咳嗽的清除作用。Nemcekova等[14]研究了沐舒坦對咳嗽反射的影響，結(jié)果揭示，沐舒坦具有咳嗽抑制作用，且對組胺所誘發(fā)的氣道平滑肌收縮作用更明顯。Pairet[15]等發(fā)現(xiàn)沐舒坦可以明顯增強(qiáng)克侖特羅的支氣管解痙作用。

2 沐舒坦的臨床應(yīng)用與研究

由于其諸多的藥理作用而被廣泛應(yīng)用與臨床。在防治肺不張、NRDS/ARDS、ALI等肺部并發(fā)癥以及促進(jìn)術(shù)后患者康復(fù)的臨床性研究也越來越增多。

2.1防治NRDS/ARDS由于ARDS患者存在有明顯的高水平氧自由基造成的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷。同時(shí)，血漿中對抗活性氧自由基的能力降低[16]。而且大量蛋白質(zhì)成分破壞[16]，黃嘌呤、次黃嘌呤濃度在血漿和BALF中升高[18]，為產(chǎn)生更多的氧自由基提供了充足的底物，自由基可與生物膜上的不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物，破壞生物膜，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷。利用沐舒坦增強(qiáng)抗氧化防御機(jī)制可能是一種可行的ARDS治療途徑。在防治嬰兒呼吸呼吸窘迫綜合癥中，大劑量沐舒坦主要通過母體對胎兒起作用，促進(jìn)胎肺內(nèi)肺泡表面活性物質(zhì)的生成，影響其胎肺的成熟度及發(fā)育度，進(jìn)而對胎兒出生后的肺部發(fā)病產(chǎn)生干預(yù)[19]。Schmalisch等[20]發(fā)現(xiàn)沐舒坦能減少早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和膿毒血癥的發(fā)病率而對胎兒肺的發(fā)育無不良影響。Wauer等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)顯示對壞孕母親進(jìn)行生產(chǎn)前沐舒坦治療（在預(yù)產(chǎn)期前以沐舒坦1g/d靜滴，連用3d后），使嬰兒5個(gè)月內(nèi)的死亡率較對照組下降（分別為31%和37%），在28d的存活者中，患兒肺順應(yīng)性改善，氣道分泌物中卵磷脂的含量增加以及脫機(jī)后自主呼吸能力增強(qiáng)。防治成人急性呼吸窘迫綜合癥的研究多集中在外科領(lǐng)域。Marcatili等[22]對進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)的患者給予大劑量沐舒坦干預(yù)（1g/d），檢測BALF發(fā)現(xiàn)對照組表面活性物質(zhì)中的總磷和磷脂都有明顯的下降，但沐舒坦干預(yù)組上述指標(biāo)下降不明顯。Romanini等[23]給予胸部或上腹部手術(shù)的患者術(shù)前3d，手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后5d沐舒坦1g/d的治療，發(fā)現(xiàn)治療組BALF的表面張力明顯降低，肺不張等并發(fā)癥也較常規(guī)處理組少。唐季生等[24]發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用大劑量沐舒坦（20mg/kg）可使ARDS患者的血?dú)庵笜?biāo)和肺損傷評分明顯改善，血清SOD活力顯著升高，增強(qiáng)了患者的抗氧化能力，有利于其呼吸功能的恢復(fù)。

2.2手術(shù)康復(fù)沐舒坦的肺保護(hù)作用可以預(yù)防手術(shù)造成的肺部損傷及多種肺部并發(fā)癥的發(fā)生。目前沐舒坦已被應(yīng)用于胸部手術(shù)和上腹部手術(shù)后的肺部并發(fā)癥的預(yù)防[25]。Fegiz等[26]發(fā)現(xiàn)氨溴索可以防止患者術(shù)后肺功能的下降。Majed Refai等[27]通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予圍手術(shù)期患者沐舒坦（1g/d）靜脈滴注治療，發(fā)現(xiàn)沐舒坦治療可以改善肺葉切除術(shù)后早期結(jié)局，可被用于關(guān)于執(zhí)行快速康復(fù)政策，減少住院時(shí)間及術(shù)后費(fèi)用。陳蘭平等通過研究體外循環(huán)心臟直視手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)給予沐舒坦治療的患者的BALFSatPC/TPL、SatPC/TP明顯低于常規(guī)治療組，而TNF-α明顯低于常規(guī)治療組，可以對體外循環(huán)所致急性肺損傷提供保護(hù)作用[28]。張程[29]通過研究胸外科術(shù)后病人發(fā)現(xiàn)沐舒坦可減少胸部手術(shù)圍術(shù)期肺不張的發(fā)生和動(dòng)脈低氧血癥，對胸部手術(shù)后患者的肺功能保護(hù)起到了積極的作用。李昶[30]還發(fā)現(xiàn)沐舒坦霧化吸入能顯著改善患者肺功能，降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率，術(shù)前沐舒坦治療能降低老年人開胸術(shù)后肺部并發(fā)癥。

3 結(jié)語

沐舒坦不僅是一種粘液溶解劑，還具有促進(jìn)PS的合成與分泌、抗炎癥、抗氧化及藥物協(xié)同等多種作用，而且在防治肺不張、ARDS等肺部并發(fā)癥以及術(shù)后康復(fù)中的重要作用得到證實(shí)。目前在沐舒坦的臨床應(yīng)用研究中，特別是胸部外科領(lǐng)域，在圍手術(shù)期使用大劑量沐舒坦，使用的指征、劑量、停用的標(biāo)準(zhǔn)等仍需要進(jìn)一步的探討。對比應(yīng)用大劑量（≥1g/d）和常規(guī)劑量（包括小劑量）沐舒坦對術(shù)后患者康復(fù)效果有無明顯差別的觀察和研究還少有報(bào)道。為了沐舒坦更好的應(yīng)用于臨床需要進(jìn)一步的更廣泛而深入的研究。

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