摘要：近年來(lái)，隨著對(duì)IgG4分子的逐步認(rèn)識(shí)，其臨床意義也得到了關(guān)注和重視。目前臨床工作中發(fā)現(xiàn)IgG4水平不僅對(duì)IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）診斷有重要價(jià)值，部分風(fēng)濕免疫性疾病患者也存在IgG4水平的異常。本文主要就IgG4分子生物學(xué)特點(diǎn)及與風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性作一綜述。

關(guān)鍵詞：IgG4；風(fēng)濕免疫性疾?。籌gG4相關(guān)性疾病

2003年日本學(xué)者Kamisawa等[1]首次提出IgG4-RD的概念，目前該疾病已得到醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可。該病以血清IgG4顯著升高，受累組織大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化為特征。2012年日本各學(xué)界聯(lián)合發(fā)表了IgG4-RD的綜合分類標(biāo)準(zhǔn)[2]：①一或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)；②血清IgG4濃度>1350mg/L；③組織病理學(xué)檢查：第一、顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞侵潤(rùn)；第二、纖維化和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)：IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性細(xì)胞>40%且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野。Masaki等[3]研究表明血清IgG4>1350mg/L對(duì)IgG4-RD的診斷敏感性為97.0%，而特異性為79.6%；組織中IgG4/IgG陽(yáng)性細(xì)胞>40%的診斷敏感性和特異性分別為94.4%，85.7%。目前臨床中發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕免疫性疾病中有部分患者也存在血清IgG4水平異?；蚪M織IgG4陽(yáng)性細(xì)胞的侵潤(rùn)，如干燥綜合征，肉芽腫性多血管炎等。本文主要就IgG4分子生物學(xué)特點(diǎn)及與風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)性作一綜述，為臨床鑒別診斷提供思路。

1 IgG4生物學(xué)特征

IgG在體內(nèi)分布廣泛，是血液和組織液的主要免疫球蛋白，是機(jī)體抗感染的主要分子。根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同IgG分子可分為4個(gè)不同亞類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。不同亞類的IgG的含量差別很大。血液中IgG1含量最高，大約為6.98mg/ml，IgG4含量很低，約為0.56mg/ml[4]。與其他亞類比較，IgG4有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能。IgG4分子等電點(diǎn)不同，在生理環(huán)境下帶負(fù)電荷，而其他IgG亞類帶正電荷。IgG4分子與其他亞類在重鏈恒定區(qū)氨基酸序列有95%的同源性，但鉸鏈區(qū)氨基酸的構(gòu)成和結(jié)構(gòu)存在差異，該區(qū)域位于Fab臂與2條重鏈C末端之間，重鏈間氨基酸之間形成2個(gè)二硫鍵，在一定條件下二硫鍵可以斷裂與另一IgG4分子中兩條斷裂重鏈中的一條鏈形成新的二硫鍵，即“半抗體交換反應(yīng)”，也稱Fab臂交換。這種可變性導(dǎo)致IgG4與C1q和Fc受體結(jié)合的能力很低，故IgG4不能有效的激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，且免疫活化功能弱。另外在一定條件下IgG4可以結(jié)合其他IgG分子，且IgG4是通過(guò)它的Fc段而不是Fab段與其他IgG結(jié)合，而發(fā)揮其抗炎癥免疫功能[4，5]。

2 IgG4與風(fēng)濕免疫性疾病

2.1 IgG4與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，血清中可出現(xiàn)多種自身抗體，有明顯的免疫紊亂，患者常存在高免疫球蛋白G血癥。

目前已有SLE患者血清IgG亞型水平及與臟器損傷相關(guān)性的報(bào)道。Blanco等[6]研究表明SLE患者中IgG1和IgG3水平升高，IgG2水平降低，而IgG4水平正常，且抗dsDNA抗體和抗ssDNA抗體以IgG1型為主，而IgG4型抗dsDNA和ssDNA在15例患者中各只有1例，在12例SLE患者中發(fā)現(xiàn)2例IgG4型抗Sm/RNP抗體；Tsujimura[7]研究小組研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期SLE患者體內(nèi)所有IgG亞型血清水平均增高，特別是IgG1和IgG2增高明顯，合并腎臟損傷患者IgG1升高明顯，低補(bǔ)體患者IgG3升高明顯；Lin等[8]研究表明SLE患者IgG1、IgG2、IgG3血清水平顯著高于正常對(duì)照組，IgG4水平與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異，并將SLE患者按疾病狀態(tài)分為活動(dòng)組和緩解組，活動(dòng)組IgG3血清濃度較緩解組低，IgG1、IgG2和IgG4兩組間無(wú)明顯差異。Bijl等[9]研究狼瘡腎內(nèi)和腎外復(fù)發(fā)自身抗體IgG亞型時(shí)發(fā)現(xiàn)有腎臟損傷患者抗dsDNA和抗核組蛋白抗體主要為IgG1和IgG2型，而腎內(nèi)復(fù)發(fā)時(shí)IgG2dsDNA和IgG2、IgG3型抗核組蛋白抗體明顯高于腎外復(fù)發(fā)者。且在40SLE患者中僅有一例患者檢測(cè)到IgG4型抗核組蛋白抗體，但在10例腎內(nèi)復(fù)發(fā)腎活檢標(biāo)本中均發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)。以上研究均表明SLE患者血清IgG4水平無(wú)明顯異常。但Zhang等[10]檢測(cè)IgG亞型在自身免疫性性疾病中的濃度發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合癥、系統(tǒng)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化血清IgG1或/和IgG3水平增高，有6.34%患者IgG4血清水平>135mg/dl。且該研究中100例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有11例患者血清IgG4水平>135mg/dl。

2.2 IgG4與原發(fā)性干燥綜合征 原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj？觟gren's syndrome，pSS）是一種以侵犯淚腺、涎腺等外分泌腺體，具有高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的彌漫結(jié)締組織病。血清中有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥是其主要免疫學(xué)變化，免疫球蛋白增高見于90%的SS患者[11]，且以IgG增高最為常見。米庫(kù)利茲?。∕ikulicz disease，MD）曾因其組織病理表現(xiàn)與干燥綜合征相似一直被認(rèn)為是SS的一個(gè)亞型，隨著對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)MD是一種IgG4-RD，與SS有著顯著的不同，MD患者血清中IgG4水平顯著升高，而RF、抗SSA等自身抗體陽(yáng)性率低，口干、眼干等癥狀不明顯。Liu等對(duì)pSS患者IgG亞型分析時(shí)發(fā)現(xiàn)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的均值分別為11300mg/L、6130mg/L、961mg/L、142mg/L，且IgG1、IgG2、IgG3水平較正常對(duì)照組升高，而IgG4降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。楊云嬌等[13]對(duì)101例pSS進(jìn)行IgG亞型進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的均值分別為14094mg/L、3915mg/L、565mg/L、404mg/L，IgG1、IgG3較健康對(duì)照組升高，而IgG2、IgG4下降，但I(xiàn)gG4下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且抗SSA抗體產(chǎn)生主要與IgG1增高有關(guān)。而Mavragani等[14]對(duì)133例pSS患者進(jìn)行IgG4水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有7.5%（10/133）患者IgG4水平>135mg/dl。Nakashima等[15]也報(bào)告1例pSS合并IgG4-RD的患者，該患者以頜下腺腫大伴口干眼干起病，同時(shí)滿足IgG4-RD和pSS分類標(biāo)準(zhǔn)，40mg強(qiáng)的松治療45d后IgG4水平從1010mg/dl降至213mg/dl，同時(shí)頜下腺縮小。目前關(guān)于伴有IgG4水平升高的pSS患者該歸類為IgG4-RD還是一特殊的pSS亞型仍需進(jìn)一步研究。

2.3 IgG4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一病因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生，形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。目前已發(fā)現(xiàn)一些與RA相關(guān)的自身抗體，對(duì)RA的診斷和疾病活動(dòng)性的評(píng)估有重要意義。

不少學(xué)者對(duì)RA患者IgG型自身抗體亞型進(jìn)行檢測(cè)分析。Cohen等[16]對(duì)RA患者類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）IgG亞型進(jìn)行分析表明RA患者RF的IgG亞型分布中主要以IgG1和IgG4為主。Chapuy-Regaud等[17]分析RA患者抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的IgG亞型發(fā)現(xiàn)，抗瓜氨酸化纖維蛋白抗體（AhFibA）主要是IgG1型，其次是IgG4型。Engelmann等[18]研究RA患者ACPA發(fā)現(xiàn)，抗突變的瓜氨酸化波形蛋白抗體（抗MCV抗體）和抗環(huán)瓜氨酸化肽（抗CCP抗體）也主要以IgG1為主，其次為IgG4，該研究中討論IgG4可能是通過(guò)阻礙自身反應(yīng)性B細(xì)胞和漿細(xì)胞的消除而致IgG1型自身抗體累積而始動(dòng)自身免疫。由此可見RF、抗hFibA抗體、抗CCP抗體、抗MCV抗體IgG亞型均以IgG1和IgG4占優(yōu)勢(shì)。Bos等[19]研究發(fā)現(xiàn)RA患者接受TNF拮抗劑治療后IgG4-ACPA明顯下降，其原因可能是TNF拮抗劑的直接作用或慢性刺激抗原抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的破壞所致。Lin等[20]對(duì)72例RA患者各IgG亞型血清水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均升高，但緩解組和活動(dòng)組間IgG各亞型血清水平無(wú)明顯差異。

2.4 IgG4與系統(tǒng)性硬化癥 系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc），曾稱硬皮病、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥，是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為特征的結(jié)締組織病，病因未明，根據(jù)疾病累及的范圍可分為局限皮膚型和彌漫皮膚型。SSc與IgG4-RD有相似之處，均以纖維化和淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)為特征。SSc患者可產(chǎn)生多種自身抗體，且多為IgG型。張昊澤等[21]對(duì)102例SSc患者血清IgG亞型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)SSc組血清IgG1和IgG3水平顯著高于健康對(duì)照組，IgG2和IgG4水平顯著低于健康對(duì)照組，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且對(duì)78例IgG水平正常的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)SSc患者IgG3水平明顯高于健康對(duì)照組，IgG2、IgG4水平低于健康對(duì)照組。即該研究表明SSc患者血清IgG4水平明顯低于健康對(duì)照組，雖然SSc組中有6.86%（7/102）患者IgG4>1350mg/L，但與健康對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Reddi等[22]對(duì)34例硬皮病及相關(guān)疾病患者皮膚進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)16例硬皮病患者有3例患者存在IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)，但其IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性細(xì)胞均未達(dá)到IgG-RD的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。由此目前研究表明SSc并不屬于IgG4-RD疾病范疇。

2.5 IgG4與系統(tǒng)性血管炎 系統(tǒng)性血管炎（systemic vasculitis）是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病，由于受累血管的類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而變現(xiàn)各異。目前有報(bào)道發(fā)現(xiàn)血管炎中也存在IgG4相關(guān)的免疫反應(yīng)，特別是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎，如嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），曾稱Churg-Strauss綜合征（CSS）。

Vaglio等[23]研究表明急性期EGPA患者血清IgG4水平升高（2732.2±363.3mg/L），且血清IgG4/IgG比例也升高。Holland等研究發(fā)現(xiàn)PR3-ANCA陽(yáng)性的肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）患者血清中存在IgG4亞型，并推測(cè)該亞型通過(guò)結(jié)合FcγRⅡa/Ⅲb或其他表面分子激活中性粒細(xì)胞而起致病作用[24]。組織病理檢查發(fā)現(xiàn)在炎癥期GPA可表現(xiàn)出與IgG4-RD相似的病理表現(xiàn)如出現(xiàn)大量漿細(xì)胞侵潤(rùn)伴纖維化或/和血管閉塞。Chang等研究發(fā)現(xiàn)頭頸部受累的GPA患者病理活檢存在IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可達(dá)到37～139/每高倍視野，IgG4/IgG陽(yáng)性細(xì)胞可達(dá)44%～83%，但血清IgG4水平未見升高[25，26]。

3 結(jié)語(yǔ)

IgG4分子雖是免疫球蛋白G的一個(gè)少見亞型，但近年來(lái)其在疾病中的作用越來(lái)越多的受到關(guān)注。IgG4水平異常以及IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞侵潤(rùn)不僅僅出現(xiàn)在IgG4-RD，還可出現(xiàn)在多種風(fēng)濕免疫性疾病和腫瘤性疾病中。Yamamoto等[27]提出將IgG4>1440mg/L作為IgG4-RD血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)可分別將其診斷敏感性、特異性提升至95.10%、90.76%。但Carruthers等[28]發(fā)現(xiàn)將血清IgG4水平臨界值加倍（IgG4>2700mg/L）和檢測(cè)血清IgG4/IgG比值均不能提高IgG4-RD的診斷特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。目前對(duì)IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步研究。近年來(lái)Wallace等[29]發(fā)現(xiàn)外周血成漿細(xì)胞（plamablasts）將成為IgG4-RD新的血清學(xué)標(biāo)志物。但目前對(duì)IgG4分子及相關(guān)疾病仍有很多問(wèn)題值得進(jìn)一步探討和研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kamisawa T，F(xiàn)unata N，Hayashi Y，et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J].Journal of gastroenterology，2003，38（10）：982-984.

[2]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease（IgG4-RD），2011[J].Modern Rheumatology，2012，22（1）：21-30.

[3]Masaki Y，Kurose N，Yamamoto M，et al.Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG4+plasma cells for diagnosis of patients with IgG4-related disease[J].Int J Rheumatol，2012.

[4]Vidarsson G，Dekkers G，Rispens T.IgG subclasses and allotypes：from structure to effector functions[J].Frontiers in immunology，2014，5.

[5]Nirula A，Glaser S M，Kalled S L，et al.What is IgG4 A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype[J].Current opinion in rheumatology，2011，23（1）：119-124.

[6]Blanco F，Kalsi J，Ravirajan C T，et al.IgG subclasses in systemic lupus erythematosus and other autoimmune rheumatic diseases[J].Lupus，1992，1（6）：391-399.

[7]Tsujimura M，Tokano Y，Takasaki Y，et al.The relation between IgG subclasses and clinical manifestations in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Nihon Rinsho Men'eki Gakkai kaishi=Japanese journal of clinical immunology，1997，20（1）：8-13.

[8]Lin G，Li J.IgG subclass serum levels in systemic lupus erythematosus patients[J].Clinical rheumatology，2009，28（11）：1315-1318.

[9]Bijl M，Dijstelbloem H M，Oost W W，et al.IgG subclass distribution of autoantibodies differs between renal and extra‐renal relapses in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatology，2002，41（1）：62-67.

[10]Zhang H，Li P，Wu D，et al.Serum IgG Subclasses in Autoimmune Diseases[J].Medicine，2015，94（2）：e387.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14：766-768.

[12]Liu Y，Li J.Preferentially immunoglobulin（IgG）subclasses production in primary Sj？gren's syndrome patients[J].Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，2012，50（2）：345-349.

[13]楊云嬌，張奉春.原發(fā)性干燥綜合征患者IgG亞類特點(diǎn)及臨床特征相關(guān)性分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（008）：533-536.

[14]Mavragani CP，F(xiàn)ragoulis G E，Rontogianni D，et al.Elevated IgG4 Serum Levels Among Primary Sj gren's Syndrome Patients：Do They Unmask Underlying IgG4‐Related Disease？[J].Arthritis careresearch，2014，66（5）：773-777.

[15]Nakashima Y，Nakamura H，Horai Y，et al.Comorbid case of IgG4-related disease and primary Sj？gren's syndrome[J].Modern Rheumatology，2014（10）：1-6.

[16]Cohen P L，Cheek R L，Hadler J A，et al.The subclass distribution of human IgG rheumatoid factor[J].The Journal of Immunology，1987，139（5）：1466-1471.

[17]Chapuy‐Regaud S，Nogueira L，Clavel C，et al.IgG subclass distribution of the rheumatoid arthritis‐specific autoantibodies to citrullinated fibrin[J].ClinicalExperimental Immunology，2005，139（3）：542-550.

[18]Engelmann R，Brandt J，Eggert M，et al.IgG1 and IgG4 are the predominant subclasses among auto-antibodies against two citrullinated antigens in RA[J].Rheumatology，2008，47（10）：1489-1492.

[19]Bos WH，Bartelds G M，Vis M，et al.Preferential decrease in IgG4 anti-citrullinated protein antibodies during treatment with tumour necrosis factor blocking agents in patients with rheumatoid arthritis[J].Annals of the rheumatic diseases，2009，68（4）：558-563.

[20]Lin G，Li J.Elevation of serum IgG subclass concentration in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology international，2010，30（6）：837-840.

[21]張昊澤，李萍，徐東，等.系統(tǒng)性硬化癥患者血清IgG亞類特點(diǎn)[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2014，8（2）：101-108.

[22]Reddi DM，Cardona D M，Burchette J L，et al.Scleroderma and IgG4-related disease[J].The American Journal of Dermatopathology，2013，35（4）：458-462.

[23]Vaglio A，Strehl J D，Manger B，et al.IgG4 immune response in Churg-Strauss syndrome[J].Annals of the rheumatic diseases，2012，71（3）：390-393.

[24]Holland M，Hewins P，Goodall M，et al.Anti‐neutrophil cytoplasm antibody IgG subclasses in Wegener's granulomatosis：a possible pathogenic role for the IgG4 subclass[J].ClinicalExperimental Immunology，2004，138（1）：183-192.

[25]Chang SY，Keogh K，Lewis J E，et al.Increased IgG4-positive plasma cells in granulomatosis with polyangiitis：a diagnostic pitfall of IgG4-related disease[J].International journal of rheumatology，2012.

[26]Chang SY，Keogh K A，Lewis J E，et al.IgG4-positive plasma cells in granulomatosis with polyangiitis（Wegener's）：a clinicopathologic and immunohistochemical study on 43 granulomatosis with polyangiitis and 20 control cases[J].Human pathology，2013，44（11）：2432-2437.

[27]Yamamoto M，Tabeya T，Naishiro Y，et al.Value of serum IgG4 in the diagnosis of IgG4-related disease and in differentiation from rheumatic diseases and other diseases[J].Modern rheumatology，2012，22（3）：419-425.

[28]Carruthers M N，Khosroshahi A，Augustin T，et al.The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease[J].Annals of the rheumatic diseases，2015，74（1）：14-18.

[29]Wallace ZS，Mattoo H，Carruthers M，et al.Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease，independent of serum IgG4 concentrations[J].Annals of the rheumatic diseases，2014：205-233.編輯/成森