摘要：目的 全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）是目前直腸癌手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，但由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，局部病灶清除不完全致使切除率降低，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。本文探討新輔助同步放化療聯(lián)合TME術(shù)治療對(duì)中低位局部進(jìn)展期直腸癌的有效性和安全性。方法 選取本院2011年6月～2013年12月收治的60例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，包括28例Ⅱ期（T3-4T0M0），32例Ⅲ期（T1-4N1-2M0）。所有患者均接受術(shù)前新輔助放化療（放療總劑量盆腔區(qū)為40～46Gy，瘤床區(qū)為50～56Gy，1.8Gy/次，5次/w，同步化療采用FOLFOX4方案，行2個(gè)周期）。新輔助同步放化療結(jié)束4～6w后根據(jù)TME原則行手術(shù)治療。結(jié)果 60例患者均完成新輔助放化療，放化療期間1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為70.0%，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。患者臨床TNM分期下降。新輔助放化療結(jié)束后4～6w，60例患者行根治性手術(shù)治療，其中38例行低位或超低位前切除術(shù)（Dixon術(shù)），22例行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)），保肛率75.0%（45/60）。無(wú)1例發(fā)生圍手術(shù)期死亡，術(shù)后并發(fā)生癥的總發(fā)生率為13.3%（8/60）。結(jié)論 新輔助同步放化療聯(lián)合TME對(duì)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌有效并安全，其可以降低腫瘤分期、復(fù)發(fā)率，提高保肛率。

關(guān)鍵詞：腸癌；新輔助療法；同步放化療；TME術(shù)

Abstract：Objective TME（total mesorectal excision，TME）is currently the standard method of surgical treatment for colorectal cancer，but because of its complex structure，resulting in partial debridement incomplete resection rate decreased，risk of recurrence is high.This research is to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in combination with total mesorectal excision（TME）in treatment of locally advanced middle and lower rectal cancer.Methods 60 patients with locally advanced middle and lower rectal cancer in this hospital since June 2011 to December 2013 were selected as the observation group in this study，and 28 patients of whom had stageⅡ（T3-4T0M0），32 patients had stageⅢ（T1-4N1-2M0）.All patients received neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy（the dose of preoperative radiotherapy was 40-50 Gy，1.8Gy/time，5 times per week；concurrently combined with two cycles of capecitabine-based regimen）.The surgical operation was performed 4～6 weeks after concurrent chemoradiotherapy.Results 60 patients completed the neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy.The total rate of level 1-2 adverse reaction was 70%，the total rate of level 3 adverse reaction was 10%，no 4 adverse reaction.After radiation and chemotherapy，48 cases（80%）of clinical TNM staging were declined.60 patients were given surgical operation，38 patients received low/ultra-low anterior resection（Dixon），22 patients received abdominoperineal resection（Mlies）after chemoradiotherapy for 4～6 weeks.The sphincter preservation rate was 75.0%（45/60）.No perioperative death was observed，and the overall incidence of complication was 13.3%（8/60）.Conclusion Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy combined with TME for treatment of locally advanced middle and lower rectal cancer was effective and safe，which reduced the tumor stage and increased the complete tumor resection and sphincter preservation rates.

Key words：Rectal neoplasms；Neoadjuvant therapy；Concurrent chemoradiotherapy；Total mesorectal excision

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前直腸癌在胃腸道常見(jiàn)惡性腫瘤發(fā)生率居于前三。臨床上，直腸癌中75%左右為中低位直腸癌，且確診時(shí)大部分都已經(jīng)進(jìn)入局部進(jìn)展期[1，2]。全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）是目前直腸癌手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，但由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，局部病灶清除不完全致使切除率降低，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[3-5]。近年來(lái)大量臨床數(shù)據(jù)表明新輔助同步放化療表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，比如可以提高根治性切除率、保肛率、減少術(shù)后復(fù)發(fā)率[6]。因此我們采用新輔助同步放化療聯(lián)合TME術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌，以觀察治療效果和改善患者生活質(zhì)量的效果。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年6月～2013年12月本院收治的60例直腸癌患者，所有患者均經(jīng)臨床及術(shù)前組織活檢病理診斷為直腸癌。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)顯微直腸內(nèi)鏡檢查，確定腫瘤下邊緣距離肛緣3～9cm，由組織活檢病理學(xué)診斷為直腸癌；②直腸腔內(nèi)B超、CT、MRT檢查表明術(shù)腫瘤浸潤(rùn)深度為T(mén)3～4和（或）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1～2；③術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊咭话阗Y料見(jiàn)表1，將患者性別、年齡、腫瘤下緣距離肛緣及病理類型等一般資料相比，其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），因而在本次研究中具有可比性。

1.2方法

1.2.1新輔助放化療 ①放療：采用國(guó)際通用的常規(guī)分割放療即術(shù)前采用6MV X線直線加速器進(jìn)行常規(guī)分割放療，總劑量為40～50Gy，1.8Gy/次，5次/w。②化療：采用Folfox4方案，具體為在放療的同時(shí)第1d靜脈滴注奧沙利鉑100mg/m2；第1～5d靜脈滴注亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴注氟尿嘧啶500mg/m2；3w為1個(gè)周期，共行2個(gè)周期，新輔助放化療結(jié)束4～6w后行TME手術(shù)。

1.2.2 TME手術(shù) 所有患者均給予TME標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。組中其中38例行低位或超低位前切除術(shù)（Dixon術(shù)），22例行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)）。

1.3觀察指標(biāo) 比較患者新輔助放化療前后TNM分期；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA242、CA724等腫瘤標(biāo)志物水平，觀察新輔助放化療后的不良反應(yīng)；患者切緣無(wú)癌細(xì)胞的切除率及保肛率、術(shù)后并發(fā)癥等。術(shù)后隨訪，每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查1次，隨訪時(shí)間12個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，新輔助同步放化療前后的TNM分期差異檢驗(yàn)采用連個(gè)相關(guān)樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)，年齡、腫瘤距離肛緣長(zhǎng)度、腫瘤標(biāo)志物水平等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，用x±s表示。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1新輔助同步放化療前后TNM分期的比較 新輔助放化療后T0N0M0 2例，Ⅰ期（T1-2N0M0）12例，Ⅱ期（T3-4N0M0）9例、Ⅲ期（T1-4N1M0）3例，Ⅳ期（T3N1-2M1）2例，TNM分期與治療前相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表2。

2.2新輔助同步放化療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 新輔助放化療后患者CEA、CA19-9、CA242及CA724等腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，與治療前相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.3新輔助同步放化療后的不良反應(yīng) 60例患者中無(wú)1例因新輔助同步放化療而無(wú)法手術(shù)或死亡。不良反應(yīng)主要集中在血液、消化系統(tǒng)和皮膚，表現(xiàn)為為惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和肛周皮膚反應(yīng)等。其中1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為70.0%，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，見(jiàn)表4。

2.4根治性切除率及保肛率 所有患者均給予TME手術(shù)，其中38例行Dixon術(shù)，22例行Miles術(shù)，保肛率60.0%（36/60）。根治性切除率及保肛率分別為90%（54/60）、75.00%（45/60）。

2.5術(shù)后并發(fā)癥 60例患者未發(fā)生圍手術(shù)期死亡。術(shù)后并發(fā)癥情況如下：2例切口感染、2例肺感染、1例骶前感染、2例粘連性腸梗阻、1例吻合口出血，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為13.3%（8/60）。

2.6隨訪情況 所有患者均獲得隨訪，隨訪12個(gè)月，隨訪期間出現(xiàn)6例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，8例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率23.3%，3例盆腔局部復(fù)發(fā)，局部轉(zhuǎn)移率5%。

3討論

隨著社會(huì)的發(fā)展，直腸癌發(fā)病率及死亡率也呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)[7-10]。全直腸系膜手術(shù)切除術(shù)（TME）可以減少直腸癌的局部復(fù)發(fā)率而成為治療直腸癌的重要方法，但僅行手術(shù)治療容易造成局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，降低患者的生存率[11-14]。術(shù)前新輔助同步放化療可以顯著提高中低部直腸癌的局部控制率和保肛率，在配合根治手術(shù)的綜合治療方式是目前公認(rèn)的中低位局部進(jìn)展期直腸癌治療標(biāo)準(zhǔn)原則[12，15，17]。Wolthuis A等[16]報(bào)道了術(shù)前放化療可顯著提高直腸癌患者保肛率，并降低了局部復(fù)發(fā)率及放療并發(fā)癥的發(fā)生率。Sinukumar等[6]報(bào)道了應(yīng)用術(shù)前放化療結(jié)合TME術(shù)可以顯著提高三年期生存率，達(dá)到94.6%，降低局部復(fù)發(fā)率（4.7%）。

本研究旨在探討新輔助放化療結(jié)合TME術(shù)對(duì)中低部直腸癌治療的有效性和安全性。本研究中采用國(guó)際通用的常規(guī)分割放療法即總劑量為40～50Gy，1.8Gy/次，5次/w，本研究中同步化療采用FOLFOX4方案，化療2w。同步新輔助放化療后，按照TME原則實(shí)行手術(shù)。但關(guān)于直腸癌新輔助放化療與手術(shù)的間隔時(shí)間仍有較多爭(zhēng)議，歐洲學(xué)者傾向于放療結(jié)束后1w，而國(guó)內(nèi)學(xué)者更傾向于放療后4～6w手術(shù)[13]。You等[18]總結(jié)分析了291例新輔助放化療結(jié)合手術(shù)治療直腸癌的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)放化療與手術(shù)的時(shí)間間隔對(duì)于不同分期及放化療敏感者的影響不一致。對(duì)于術(shù)后病理分期ypT0-2N0患者，時(shí)間間隔不同患者的總生存率、無(wú)病生存率、局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相近。而對(duì)于ypT3-4N0患者，兩組總生存率無(wú)病生存率仍無(wú)顯著差異，但長(zhǎng)間隔的局部復(fù)發(fā)率更高。

許多研究發(fā)現(xiàn)實(shí)施術(shù)前新輔助同步放化療后，腫瘤的TNM分期顯著改善，從而為后續(xù)的手術(shù)切除效果改善提供有利條件；其次，術(shù)前新輔助放化療可有效抑制因手術(shù)誘發(fā)的腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率；此外，術(shù)后殘留腫瘤組織多被纖維瘢痕包裹，處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致放療敏感性大大降低，而術(shù)前放療可對(duì)腫瘤組織起到輻射增敏作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，新輔助同步放化療后患者的TNM分期下降，且特征性腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低為。術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥主要包括：2例切口感染、2例肺部感染、1例骶前感染、2例粘連性腸梗阻、1例吻合口出血，術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率為13.3%（8/60）。無(wú)1例發(fā)生圍手術(shù)期死亡。研究中患者接受同步新輔助放化療的不良反應(yīng)主要集中在血液、消化系統(tǒng)和皮膚，表現(xiàn)為為惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制和肛周皮膚反應(yīng)等。其中1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為70.0%，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。由此可見(jiàn)，采用新輔助同步放化療配合TME術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，既提高了腫瘤切除率和保肛率，而又未明顯增加不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜上所述，采取新輔助放化療聯(lián)合TME手術(shù)治療中低位進(jìn)展期直腸癌，可以使腫瘤術(shù)前顯著降期，并提高徹底切除率和保肛率，提高患者的生存率和改善其生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]王澤軍，張茹一，王文玲，等.新輔助同步放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的療效[J].求醫(yī)問(wèn)藥，2013，11（12）：55-57.

[2]郁寶銘，張敏，吳唯勤.腫瘤降期在低位直腸癌新輔助治療中的意義[J].世界華人消化雜志，2007，15（32）：3446-3450.

[3]Van Gijn W，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer：12-year follow-up of the multicentre，randomized controlled TME trial[J].Lancet Oncol，2011，12（6）：575-582.

[4]Milgrom SA，Goodman KA，Nash GM，et al.Neoadjuvant radiation therapy prior to total mesorectal excision for rectal cancer is not associated with postoperative complications using current techniques[J].Ann Surg Oncol，2014，21（7）：2295-2302.

[5]羅吉輝，郭儀，劉曉飛，等.新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)治療中低位進(jìn)展期直腸癌的臨床研究[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（電子版），2014，8（6）：456-459.

[6]Sinukumar S，Patil P，Engineer Ret al.Clinical outcome of patients with complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers：the Indian scenario[J].Gastroenterol Res Pract，2014，11（28）.

[7]肖林，高遠(yuǎn)紅，劉孟忠.局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療中新化療藥物應(yīng)用進(jìn)展[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（1）：93-97.

[8]柴宇嘯，曲興龍，王奕靜，等.同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的臨床研究[J].腫瘤，2011，31（7）：658-661.

[9]梁寒，Schlag P M.局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療效評(píng)價(jià)[J].中華腫瘤雜志，2002，24（1）：77-81.

[10]朱遠(yuǎn).直腸癌術(shù)前放療進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：腫瘤學(xué)分冊(cè)，2004，31（1）：74-80.

[11]劉景杰，張建軍，趙文龍，等.同步新輔助放化療聯(lián)合全根治性切除治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的探索研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（33）：5-8.

[12]蔡剛，章真.直腸癌的輔助放化療的臨床研究[J].中國(guó)癌癥雜志，2006，16（5）：400-401.

[13]石全，鄧曉軍，熊春，等.低位直腸癌術(shù)前放化療與手術(shù)治療效果觀察[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，22（6）：961-962.

[14]Zeng W G，Zhou Z X，Liang J W，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.

[15]薛耀勤，溫樹(shù)偉，暢俊，等.平經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合手術(shù)治療直腸癌[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40（8）：747-748.

[16]Wolthuis A M，Penninckx F，Haustermans K，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome[J].Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2833-2841.

[17]陳淅涓，劉英強(qiáng)，姬社青，等.新輔助同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2013，22（2）：173-175.

[18]You K Y，Huang R，Zhang L N，et al.Tailored selection of the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer：analysis based on the pathologic stage or chemoradiation response[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（10）：105-153.

[19]Foster J D，Jones E L，F(xiàn)alk S，et al.Timing of Surgery after long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer：a systematic review of the literature[J].Dis Colon Rectum，2013，56（7）：921-930.

編輯/申磊