普拉克索對早期帕金森病患者疲勞的影響

何小明吳靖常麗英

(襄陽市中心醫(yī)院湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北襄陽441021)

關(guān)鍵詞〔〕帕金森??；普拉克索；疲勞；生活質(zhì)量

中圖分類號〔〕R742.5〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：湖北省科技廳自然科學(xué)

第一作者：何小明(1974-)，男，主任醫(yī)師，博士，教授，主要從事認(rèn)知和運(yùn)動功能障礙研究。

疲勞是帕金森病(PD)患者最常見非運(yùn)動癥狀之一，對比同齡的正常人，37%～56%的PD患者可能存在疲勞〔1〕。有學(xué)者報(bào)道培高利特等多巴胺受體激動劑可以顯著改善患者的疲勞評分〔2〕。普拉克索和培高利特均為多巴胺受體激動劑，本研究探討普拉克索對早期PD患者疲勞度及生活質(zhì)量的影響。

1對象和方法

1.1研究對象2009年1月至2011年12月我院門診或住院治療的早期PD患者164例。納入標(biāo)準(zhǔn)：PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用英國腦庫PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。PD患者有運(yùn)動遲緩和下列三個癥狀之一：靜止性震顫、肌強(qiáng)直和(或)姿勢性平衡障礙；Hoehn-Yahr(H-Y)分級為1～2級。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物引起的PD綜合征、血管性PD綜合征和PD疊加綜合征等。患有復(fù)雜疾病如心力衰竭，肺病，慢性腎衰竭、腫瘤，關(guān)節(jié)炎，貧血和其他神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病包括癡呆被排除。因不能耐受、失訪、經(jīng)濟(jì)原因等退出治療者22例，共142例參與分析，其中男78例，女64例，平均年齡64.7歲，病程2.3年。均知情同意，且該研究獲得我院倫理委員會認(rèn)可。

1.2治療方法均采用鹽酸普拉克索片(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.25 mg/片)單藥治療，起始劑量為0.125 mg，3次/d，每周增加0.125 mg/次的劑量逐漸加量至最大有效劑量。普拉克索日平均用量為2.25(0.75～4.5)mg。

1.3評價指標(biāo)所有患者均采集病史、藥物史，H-Y分級和統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)運(yùn)動評分。漢密爾頓抑郁量表(HAMD，24項(xiàng))評價患者抑郁情況。PD睡眠量表(PDSS)評價患者睡眠障礙情況。16條PD疲勞量表(PFS-16)被用于評估疲勞。PFS包含16個條目，對每一個問題，回答有絕對不同意，不同意，介于同意和不同意之間，同意，非常同意5項(xiàng)，并分別評定為1～5分。疲勞評分定義為所有項(xiàng)目累積的平均分?jǐn)?shù)(1.0～5.0)。以3.3作為分界值確認(rèn)疲勞存在的診斷標(biāo)準(zhǔn)。39項(xiàng)PD問卷(PDQ-39)被用于評估日間生活功能障礙和生活質(zhì)量。分別于治療前和治療后評估其UPDRS運(yùn)動評分、HAMD、PDSS、PFS-16、PDQ-39的得分情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療前后UPDRS運(yùn)動評分、PDSS、HAMD、PFS-16、PDQ-39評分比較治療前后PD患者UPDRS運(yùn)動評分、PDSS、HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而PFS-16、PDQ-39評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

參數(shù)治療前治療后t值P值UPDRS運(yùn)動評分19.39±2.0719.30±1.801.830.070PDSS120.90±6.29121.19±6.081.330.186HAMD9.30±1.429.14±1.571.710.090PFS-163.89±0.453.18±0.387.97<0.001PDQ-3936.67±6.0331.74±4.3610.78<0.001

2.2不良反應(yīng)均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。部分病人出現(xiàn)輕度頭暈、惡心、嗜睡等，未影響治療。未發(fā)現(xiàn)與普拉克索相關(guān)的肝功能損害和心電圖異常。

3討論

疲勞和抑郁、焦慮及睡眠障礙是PD患者常見的癥狀。臨床醫(yī)師在對非運(yùn)動癥狀如抑郁等癥狀中疲勞的存在相對不敏感。盡管疲勞作為抑郁的一個癥狀，但實(shí)質(zhì)上疲勞被定義為難于解釋的和使人感到虛弱的疲勞，不處于抑郁狀態(tài)。過度疲勞與PD有關(guān)〔3〕。PD疲勞的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本研究表明普拉克索在治療PD早期非運(yùn)動癥狀方面可能起作用。

普拉克索具有獨(dú)特的藥理學(xué)作用，是一種完全的多巴胺受體激動劑，對多巴胺D2受體家族具有受體選擇性，對D2受體家族中的D3受體亞型具有高親和性〔4〕。目前的研究提示不同的腦部區(qū)域其多巴胺受體的類型存在區(qū)別。運(yùn)動區(qū)域(尾狀核、殼核)主要是D2受體亞型占優(yōu)勢；而與行為相關(guān)的結(jié)構(gòu)邊緣葉(伏隔核)則是D3受體亞型結(jié)合區(qū)〔5〕。邊緣葉多巴胺系統(tǒng)與情緒和行為有關(guān)，因此推測D3多巴胺受體激動劑可能改善疲勞癥狀。盡管D3多巴胺受體和疲勞關(guān)系尚不明了，PD患者疲勞可能通過D3多巴胺受體激動劑被影響。Abe等〔2〕研究也證實(shí)這一點(diǎn)，其報(bào)告稱培高利特顯著改善25個H-Y分期為(3.1 ± 0.4)的患者的疲勞評分，而溴隱亭則無效?？赡艿慕忉屖卿咫[亭僅選擇性影響D2多巴胺受體，而培高利特影響D2和D3多巴胺受體，培高利特激動D3多巴胺受體較溴隱亭增加2.5～30倍。與溴隱亭相比，培高利特改善疲勞評分可能是由于D3受體的效應(yīng)。普拉克索激動D3多巴胺受體的能力和培高利特相似，因此，推測其改善疲勞的作用機(jī)制是一致的。其次，雖然本研究并未表明普拉克索改善患者的抑郁癥狀，但有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的實(shí)驗(yàn)提示普拉克索改善PD患者的抑郁癥狀〔6〕。在PD患者早期階段疲勞受抑郁狀態(tài)的影響，表明普拉克索可能通過改善患者的其他非運(yùn)動癥狀減輕疲勞。

關(guān)于普拉克索和疲勞關(guān)系的報(bào)道并不完全一致。Hauser等〔7〕報(bào)道普拉克索片或緩釋劑型，疲勞發(fā)生率為6.6%和6.8%，而安慰劑組為2.0%。Kieburtz等〔8〕報(bào)道使用普拉克索治療的PD患者疲勞發(fā)生率為7.3%，安慰劑組3.9%。報(bào)道不一致的原因主要考慮：①藥物自身可能誘導(dǎo)疲勞，使用抗PD藥物如左旋多巴、多巴胺受體激動劑等，可能在早期治療的過程中產(chǎn)生藥物誘導(dǎo)的疲勞。而在本研究中，疲勞作為PD非運(yùn)動癥狀的一種，而非藥物誘導(dǎo)的疲勞。②可能和藥物的使用劑量有關(guān)。Morita等〔9〕研究中普拉克索的每日平均劑量為2.1 mg，Shannon等〔10〕研究中普拉克索的每日平均劑量為3.8 mg。③臨床患者的選擇和入組數(shù)量，觀察時間等可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)UPDRS運(yùn)動評分、病程、性別等和疲勞無顯著關(guān)系，與Morita等〔9〕結(jié)果一致，說明客觀檢查與主觀感覺不一致，普拉克索并非通過改善PD患者的運(yùn)動功能起到緩解疲勞的作用，需進(jìn)一步采用隨機(jī)雙盲對照研究。

4參考文獻(xiàn)

1Beiske AG，Svensson E.Fatigue in Parkinson's disease：a short update 〔J〕.Acta Neurol Scand Suppl，2010；122(s190)：78-81.

2Abe K，Takanashi M，Yanagihara T，etal.Pergolide mesilate may improve fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Behav Neurol，2001；13(3-4)：117-21.

3Friedman JH，Abrantes A，Sweet LH.Fatigue in Parkinson's disease 〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2011；12(13)：1999-2007.

4Antonini A，Calandrella D.Pharmacokinetic evaluation of pramipexole 〔J〕.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011；7(10)：1307-14.

5Beaulieu JM，Gainetdinov RR.The physiology，signaling，and pharmacology of dopamine receptors 〔J〕.Pharmacol Rev，2011；63(1)：182-217.

6Bxarone P，Poewe W，Albrecht S，etal.Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial 〔J〕.Lancet Neurol，2010；9(6)：573-80.

7Hauser RA，Schapira AHV，Rascol O，etal.Randomized，doubleblind，multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease 〔J〕.Mov Disord，2010；25(15)：2542-9.

8Kieburtz K.Parkinson Study Group PramiBID Investigators.Twice-daily，low-dose pramipexole in early Parkinson's disease：a randomized，placebo-controlled trial 〔J〕.Mov Disord，2011；26(1)：37-44.

9Morita A，Okuma Y，Kamei S，etal.Pramipexole reduces the prevalence of fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Intern Med，2011；50(19)：2163-8.

10Shannon KM，Bennett JP Jr，F(xiàn)riedman JH.Efficacy of pramipexole，a novel dopamine agonist，as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease.The pramipexole study group 〔J〕.Neurology，1997；49(3)：724-8.

〔2013-11-13修回〕

(編輯張慧)