劉宇珍，石桂梅

（1.湛江衛(wèi)生學(xué)校，廣東 湛江 524037；2.嶺南師范學(xué)院，廣東 湛江 524037）

復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊處方研究

劉宇珍1，石桂梅2

（1.湛江衛(wèi)生學(xué)校，廣東 湛江 524037；2.嶺南師范學(xué)院，廣東 湛江 524037）

用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊中關(guān)鍵物料的配方，以休止角和裝量差異為觀察指標(biāo)。其結(jié)果顯示，最佳處方為（以主藥10 g計(jì)算）硫酸鋅0.683 g、活性炭9.320 g、羧甲基纖維素鈉0.400 g，用水量為23.0 ml。

硫酸鋅；活性炭；膠囊；制備工藝；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

近年來，許多研究證明硫酸鋅具有促進(jìn)傷口愈合[1]、抗?jié)僛2]等作用，活性炭來源廣泛，臨床研究證實(shí)其具有解毒、止血、消炎功效[3]。硫酸鋅與活性炭藥理作用與臨床應(yīng)用廣泛，且不良反應(yīng)少而輕，兩者聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)藥效。因此，研發(fā)新的療效好且副作用少的抗?jié)儚?fù)方硫酸鋅活性炭膠囊具有實(shí)用價(jià)值。本文就復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊的制備工藝及處方優(yōu)化進(jìn)行如下研究。

1 材料與儀器

1.1 材料

針用活性炭（上海金湖活性炭有限公司），硫酸鋅（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所），羧甲基纖維素鈉（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），膠囊殼（規(guī)格：0#，長21 mm，直徑7 mm，容積0.68 ml，浙江新昌縣城關(guān)紅利數(shù)控制造廠）。

1.2 儀器

電子分析天平（日本SHⅠMADZU公司，型號AY-120W/OAC），78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司，出廠編號00701735），臺式膠囊填充機(jī)（型號20071524），202A-1型數(shù)顯電熱恒溫干燥箱（上海錦屏儀器儀表有限公司通州分公司），DK-98-Ⅱ-2KW萬用電爐（天津市泰斯特儀器有限公司），標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩（規(guī)格：10～120目，浙江上虞市華豐五金儀器有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝流程

分別稱取適量硫酸鋅（研磨后過100目篩）和活性炭，用等量遞加法在研缽中研磨，并過100目篩混勻；將制成的散劑置于研缽中，加入黏合劑CMC-Na[4]，研磨至均勻，將制成的軟材放進(jìn)烘箱中烘干；再用研缽棒把烘干后的軟材敲碎制粒，并干燥，測定顆粒的流動(dòng)性。把顆粒和適量的粉末混合，用臺式膠囊填充機(jī)填充膠囊[5]，并進(jìn)行裝量差異和崩解時(shí)限檢查。

2.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

以每10粒膠囊為一組，分別求其均值和裝量差異。每粒膠囊的裝量與標(biāo)示量相比較，裝量差異限度應(yīng)符合2010版《中國藥典》規(guī)定。制粒的效果用顆粒的流動(dòng)性和灌裝膠囊時(shí)的裝量差異來評定。顆粒的流動(dòng)性以休止角θ（tanθ=h／r）的大小衡量，休止角愈小，顆粒流動(dòng)性愈好，流動(dòng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為θ≤30°，則符合實(shí)驗(yàn)要求。

2.3 處方優(yōu)化

2.3.1 單因素實(shí)驗(yàn) 按照復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊的制備工藝進(jìn)行，其中干燥溫度90℃、篩號16目、干燥時(shí)間3.0小時(shí)，分別觀察主藥比、主藥與CMC-Na比和黏合劑用水量對膠囊的裝量和休止角的影響。

（1）主藥比對裝量和休止角的影響。在實(shí)驗(yàn)過程中，其他反應(yīng)條件一致（主藥與CMC-Na比為10∶0.4、黏合劑用水量為20.0 ml），實(shí)驗(yàn)中以主藥比作為制備復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊的觀察因素，研究其對制備膠囊的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1～2。

表1 主藥比對裝量的影響（±s，g）

表1 主藥比對裝量的影響（±s，g）

主藥比 均值裝量差異1.283∶8.722 0.889∶9.113 0.683∶9.320 0.554∶9.450 0.400∶9.600 0.236 8 0.240 5 0.245 8 0.243 5 0.230 7 0.236 8±0.005 3 0.240 5±0.006 2 0.245 8±0.003 3 0.243 5±0.003 8 0.230 7±0.005 3

表2 主藥比對休止角的影響（°）

由表1～2得知，膠囊的裝量差異均符合2010版《中國藥典》規(guī)定，主藥比為0.683∶9.320制得的顆粒休止角最小，其流動(dòng)性最好。為驗(yàn)證單因素試驗(yàn)的結(jié)果和正交試驗(yàn)的結(jié)果，確定后面正交試驗(yàn)中的主藥比水平為 1.283∶8.722、0.683∶9.320和0.400∶9.600。

（2）主藥與CMC-Na比對裝量和休止角的影響。在實(shí)驗(yàn)過程中，其他反應(yīng)條件一致（主藥比0.400∶9.600、黏合劑用水量20.0 ml），實(shí)驗(yàn)中以主藥與CMC-Na比作為制備復(fù)方膠囊的觀察因素，研究其對制備膠囊的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3～4。

表3 主藥與CMC-Na比對裝量的影響（±s，g）

表3 主藥與CMC-Na比對裝量的影響（±s，g）

主藥與CMC-Na比10∶0.2 10∶0.4 10∶0.6 10∶0.8 10∶1.0均值0.237 7 0.245 7 0.242 2 0.241 3 0.239 5裝量差異0.237 7±0.006 7 0.245 7±0.003 1 0.242 2±0.003 1 0.241 3±0.003 6 0.239 5±0.006 5

表4 主藥與CMC-Na比對休止角的影響（°）

由表3～4得知，膠囊的裝量差異均符合2010版《中國藥典》規(guī)定。主藥與CMC-Na比為10∶0.2和10∶0.4時(shí)休止角較小，顆粒流動(dòng)性好，但主藥與CMC-Na比為10∶0.2時(shí)制成的顆粒較脆、易碎；主藥與CMC-Na比為10∶0.8和10∶1.0時(shí)制成的軟材黏性太強(qiáng)；主藥與CMC-Na比為10∶0.4～10∶0.6時(shí)制成的顆粒較好。為驗(yàn)證單因素試驗(yàn)的結(jié)果和正交試驗(yàn)的結(jié)果，確定后面正交試驗(yàn)中的主藥與CMC-Na比水平為10∶0.2、10∶0.4和10∶0.8。

（3）黏合劑用水量對裝量和休止角的影響。在實(shí)驗(yàn)過程中，其他反應(yīng)條件一致（主藥比為0.400∶9.600、主藥與CMC-Na比為10∶0.4），根據(jù)制備黏合劑加入的水量作為制備復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊的觀察因素，研究其對制備膠囊的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5～6。

表5 黏合劑用水量對裝量的影響（±s，g）

表5 黏合劑用水量對裝量的影響（±s，g）

黏合劑用水量（ml）19.0 20.0 21.0 22.0 23.0均值0.225 2 0.248 1 0.259 6 0.244 2 0.244 3裝量差異0.225 2±0.011 1 0.248 1±0.006 7 0.259 5±0.011 1 0.244 2±0.006 7 0.243 3±0.011 2

表6 黏合劑用水量對休止角的影響（°）

由表5～6得知，膠囊的裝量差異均符合2010版《中國藥典》規(guī)定，其休止角變化幅度不大。但在制備過程中發(fā)現(xiàn)，黏合劑用水量為19.0 ml時(shí)，制軟材較難，23.0 ml時(shí)制軟材太濕，因此21.0～22.0 ml用水制軟材較合適。為驗(yàn)證單因素試驗(yàn)的結(jié)果和正交試驗(yàn)的結(jié)果，確定后面正交試驗(yàn)中的黏合劑用水量水平為19.0 ml、21.0 ml和23.0 ml。

2.3.2 正交試驗(yàn)（1）因素水平設(shè)計(jì)。根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以裝量差異和休止角為觀察指標(biāo)，選取主藥比（A）、主藥與CMC-Na比（B）、黏合劑用水量（C）為觀察因素，每個(gè)因素設(shè)計(jì)3個(gè)水平，進(jìn)行三因素三水平正交試驗(yàn)，優(yōu)選參數(shù)組合。因素水平設(shè)計(jì)見表7。

表7 正交因素水平

（2）結(jié)果。將膠囊的裝量差異最大值和休止角最小值分別定為9.00～10.00分，依此類推，記為8.00～9.00分、7.00～8.00分等。根據(jù)本課題的研究目的，指標(biāo)裝量差異（y1）和休止角（y2）同等重要。權(quán)重系數(shù)宜分別為0.5和0.5。為在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下加權(quán)評分，對裝量差異和休止角兩個(gè)單項(xiàng)分?jǐn)?shù)加權(quán)求和，用y=0.5× y1+0.5×y2求出各實(shí)驗(yàn)的綜合評分。結(jié)果見表8。

表8 L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

表8中的K值是水平1、2、3實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合評分之和。例如：K1是指在9次實(shí)驗(yàn)中，A、B、C在水平1時(shí)的綜合評分之和，則18.11=5.31+8.31+4.49,13.60=5.31+4.64+3.65……以此類推。R值是K1、K2、K3中最大值與最小值之差的平均值。例如：R為2.22是（18.61-11.95）/3所得。

綜合評分越高越好，要注意的是，誤差越大對物料配方影響越大。從表8可以看出，影響復(fù)方膠囊中物料配方的主次順序?yàn)橹魉幣cCMC-Na比＞主藥比＞黏合劑加水量，最佳工藝條件為A2+B2+C3，即主藥比為0.683∶9.320、主藥與CMC-Na比為10∶0.4和黏合劑用水量為23.0 ml，與單因素試驗(yàn)結(jié)果基本一致。

2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.4.1 外觀性狀 本品為膠囊劑，內(nèi)容物干燥，色澤一致，均為黑色，無吸潮、結(jié)塊現(xiàn)象。

2.4.2 裝量差異 根據(jù)2010版《中國藥典》規(guī)定，取膠囊10粒，分別精密稱定重量，倒出內(nèi)容物（不得損失囊殼），拭凈硬膠囊殼；分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的重量。每粒裝量與平均裝量比較，裝量限度均小于±10%[6]，符合2010版《中國藥典》要求。

2.4.3 崩解時(shí)限 取6粒膠囊，按照2010版《中國藥典》的裝置與方法加擋板進(jìn)行檢查。復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊均在30分鐘內(nèi)全部崩解，符合膠囊劑的檢查規(guī)定。

3 討論

由以上分析結(jié)果可知，復(fù)方硫酸鋅活性炭膠囊最佳處方為（以主藥10 g計(jì)算）硫酸鋅0.683 g、活性炭9.320 g、羧甲基纖維素鈉0.400 g，用水量為23.0 ml，符合2010版《中國藥典》規(guī)定的膠囊劑裝量差異和崩解時(shí)限的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

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