喬　木，張麗靜，邱銳琴，韓艷艷，李寶琪，姚文秀

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院新生兒科，河北 秦皇島 066000)

·論著·

鼻塞式氣道正壓通氣治療早產(chǎn)兒早期微生態(tài)干預(yù)的前瞻性研究

喬木，張麗靜，邱銳琴，韓艷艷，李寶琪，姚文秀

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院新生兒科，河北 秦皇島 066000)

[摘要]目的探討應(yīng)用氣管插管-使用肺表面活性物質(zhì)-拔管使用經(jīng)鼻塞式氣道正壓通氣(intubation surfactant-extubation,INSURE)策略的早產(chǎn)兒早期腸道內(nèi)添加益生菌制劑金雙歧的臨床價值。方法將符合條件的給予INSURE策略治療的患有呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒86例隨機分為對照組42例和試驗組44例，對照組給予常規(guī)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上給予口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療，0.5 g/次，3次/d，對治療效果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果與對照組相比，試驗組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低(χ2=4.693，P<0.05)，達(dá)全胃腸喂養(yǎng)所需時間早(t=2.385，P<0.05)，溫鹽水灌腸次數(shù)減少(t=2.925，P<0.05)，更早恢復(fù)出生體質(zhì)量(t=4.541，P<0.05)，發(fā)生膽汁淤積比率降低(χ2=4.671，P<0.05)。2組壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組無益生菌相關(guān)性敗血癥發(fā)生。結(jié)論對INSURE策略治療早產(chǎn)兒進(jìn)行更為積極的保護(hù)性喂養(yǎng)策略，即早期微量喂養(yǎng)同時添加腸道益生菌，對胃腸功能恢復(fù)、促進(jìn)生長發(fā)育、減少膽汁淤積并發(fā)癥等方面效果良好，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]呼吸窘迫綜合征,新生兒；間歇正壓通氣；生物制劑

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.013

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)是早產(chǎn)兒常見呼吸道疾病，病因主要為肺表面活性物質(zhì)缺乏，肺泡發(fā)育不完善，患兒進(jìn)行性呼吸困難加重，是導(dǎo)致新生兒特別是早產(chǎn)兒死亡的重要原因。近年來有學(xué)者提出了應(yīng)用氣管插管-使用肺表面活性物質(zhì)-拔管使用鼻塞式氣道正壓通氣(intubation-surfactant-extubate,INSURE)治療策略，RDS 的病死率較前大幅降低，目前該病治療目標(biāo)由既往的保證患兒生命，發(fā)展為降低并發(fā)癥，減少相關(guān)治療不良反應(yīng)，提高生命質(zhì)量。本研究在積極治療早產(chǎn)兒原發(fā)病、維持正常生命體征和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的同時，對患兒進(jìn)行更為積極的保護(hù)性喂養(yǎng)，以評估INSURE策略治療早產(chǎn)兒早期腸道微生態(tài)干預(yù)的臨床應(yīng)用價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月—2014年7月收入我院新生兒監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)并具有完整病歷的早產(chǎn)兒為研究對象，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽屬知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由本院產(chǎn)科出生，生后30 min內(nèi)轉(zhuǎn)入NICU；②胎齡≥30周而≤ 34周，患有重度RDS，均需氣管插管使用肺表面活性物質(zhì)，按壓30 min后拔出氣管插管繼續(xù)經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)輔助呼吸者；③排除中途家屬放棄治療，再次插管上機，嚴(yán)重感染、貧血，嚴(yán)重腦室內(nèi)出血、肺出血、消化道出血，心力衰竭及消化道畸形需長期禁食者。本研究入組的患兒為單純肺發(fā)育不成熟造成 RDS 的早產(chǎn)兒，故將其他原因造成的呼吸困難排除，如先天性心臟病、嚴(yán)重感染等。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終86例患兒完成本研究。其中試驗組44例，男性20例，女性24例，胎齡30~34周，平均(31.52±1.07)周；對照組42例，男性16例，女性26例，胎齡30~34周，平均(31.93±1.33)周。2組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、高危因素、分娩方式、RDS病情程度、圍生期母親使用激素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較Table 1　Comparison of general informations between two groups　(例數(shù)，%)

1.2方法所有入組對象入院后即予氣管插管滴入固爾蘇(劑量100~200 mg/kg，氣管插管最佳位置T2~T3水平)，按壓30 min后拔出氣管插管,拔管后，繼之NCPAP(德國STEPHAN公司)輔助呼吸，持續(xù)時間至少72 h，初調(diào)吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)為21%~30%，呼吸末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)為2~3 cmH2O，吸入氣體溫度達(dá)到30 ℃左右，濕度達(dá)到飽和，30 min后根據(jù)血氣結(jié)果或臨床癥狀調(diào)節(jié)，有呼吸困難、呼吸衰竭者，逐步調(diào)節(jié)PEEP每次增加1~2 cmH2O，不超過6 cmH2O，F(xiàn)iO2逐步增高至60%，但不能超過2 h，經(jīng)治療PEEP 4 cmH2O，F(xiàn)iO2<30%，患兒呼吸平穩(wěn)(無呼吸急促、呻吟、吸氣三凹征)，SaO2>88%，停無創(chuàng)呼吸逐漸降級為頭罩吸氧、箱內(nèi)吸氧，逐漸停止氧療，余治療均按照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組頒布的早產(chǎn)兒管理指南進(jìn)行管理[1]，置于中性環(huán)境溫度保暖、心電、血糖、脈氧等監(jiān)護(hù)，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，給予靜脈營養(yǎng)支持，患兒均采取盡早喂養(yǎng)策略(生后24 h內(nèi)開奶)。使用相同品牌低出生體質(zhì)量嬰兒配方奶喂養(yǎng)，0.5~5 mL/次開始，2~4 h 喂養(yǎng)1次，根據(jù)患兒耐受情況，每天增加量為10~30 mL·kg-1·d-1，奶量達(dá)到120~150 mL·kg-1·d-1時為全腸道喂養(yǎng)。給予早期不能吸吮者鼻飼喂養(yǎng)，等吸吮和吞咽反射協(xié)調(diào)后改經(jīng)口喂養(yǎng)。采用隨機數(shù)字表法將參選研究對象隨機分為對照組和試驗組，試驗組開奶后即給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(0.5 g，每日3次，活菌量約為1.0×107CFU/g)，溶于溫開水1 mL經(jīng)口或鼻胃管服用，對照組在試驗組干預(yù)時間點給予等量溫開水。口飼益生菌7 d后抽血進(jìn)行血細(xì)菌培養(yǎng)。

1.3觀察指標(biāo)分別記錄2組患兒每次喂奶量、全胃腸喂養(yǎng)時間，記錄發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的例數(shù)(出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時暫停腸道喂養(yǎng)并停止口飼益生菌，再次開奶后同時開始口飼益生菌)，溫鹽水灌腸次數(shù)。記錄2組患兒出生體質(zhì)量，每日測體質(zhì)量，記錄體質(zhì)量恢復(fù)至出生體質(zhì)量所需時間。記錄2組患兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率及并發(fā)膽汁淤積比例。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上有呼吸困難表現(xiàn)，呼吸急促,呼吸頻率>60次/min，伴有呼氣性呻吟，吸氣三凹征，呼吸困難表現(xiàn)進(jìn)行性加重。胸片提示 RDS，胸片Ⅰ、Ⅱ級定為輕度，Ⅲ、Ⅳ級定為重度。Ⅰ級：兩肺野普遍透亮度降低(充氣減少)，可見均勻散在的細(xì)小顆粒(肺泡萎陷)和網(wǎng)狀陰影(細(xì)支氣管過渡充氣)；Ⅱ級：Ⅰ級表現(xiàn)加上支氣管充氣征(支氣管過渡充氣)；Ⅲ級：病變加重，心緣、膈緣模糊；Ⅳ級：整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。若出現(xiàn)下列情況之一為喂養(yǎng)不耐受：①胃潴留即胃殘余量≥前次喂養(yǎng)量50%(每3 h);②頻繁嘔吐(嘔吐≥3 次/ d) 或者腹脹或者兩者皆有； ③打亂腸內(nèi)營養(yǎng)計劃包括減少、延遲或停止腸內(nèi)營養(yǎng))[2]。溫鹽水灌腸次數(shù)：早產(chǎn)兒連續(xù)2 d無排便即給予溫鹽水灌腸。并發(fā)膽汁淤積：臨床黃疸反復(fù)或持續(xù)不退，排白色糞便，血清結(jié)合膽紅素≥34.2 μmol/L或血膽紅素值明顯增高，結(jié)合膽紅素比例超過15%。

2結(jié)果

2.1呼吸支持比較2組無創(chuàng)呼吸機使用時間及總用氧時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2　2組無創(chuàng)呼吸機使用時間及總用氧時間比較Table 2　Comparison of the total time with noninvasive ventilation and oxygen between two groups

2.2消化道情況、生長發(fā)育和并發(fā)癥比較與對照組比較，試驗組發(fā)生喂養(yǎng)不耐受例數(shù)、溫鹽水灌腸次數(shù)均明顯減少，達(dá)全胃腸喂養(yǎng)時間和恢復(fù)出生體質(zhì)量時間均明顯縮短，發(fā)生膽汁淤積并發(fā)癥例數(shù)減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3　2組臨床資料比較Table 3　Comparison of clinical data between two groups

2.3藥物不良反應(yīng)試驗組于治療期間未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)，血細(xì)菌培養(yǎng)均未見長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長。

3討論

RDS是早產(chǎn)兒常見呼吸道疾病，既往在RDS的治療中由于病情不穩(wěn)定及機械通氣的因素，經(jīng)口喂養(yǎng)常被禁忌，而采取全腸外營養(yǎng)的方法，但結(jié)果往往導(dǎo)致腸道黏膜萎縮、腸道絨毛變平及乳糖酶發(fā)育受阻，致使后續(xù)喂養(yǎng)出現(xiàn)困難，隨著肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用和無創(chuàng)通氣技術(shù)的日臻完善[3]，在嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)下創(chuàng)造條件維持RDS患兒呼吸、血流動力學(xué)穩(wěn)定并予早期微量喂養(yǎng)被證明是可行的[4]，但由于此類患兒胃腸道發(fā)育不成熟且 NCPAP通氣通過鼻腔持續(xù)正壓通氣輔助呼吸的同時，部分氣體通過食管持續(xù)進(jìn)入胃腸道，引起患兒嘔吐、腹脹等喂養(yǎng)不耐受，嚴(yán)重者導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎及腸穿孔等問題，因此解決INSURE策略治療的RDS早產(chǎn)兒早期腸道喂養(yǎng)問題迫在眉睫。

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進(jìn)健康的益生菌及其代謝物和生長促進(jìn)物質(zhì)的制品。早產(chǎn)兒尤其是NICU住院者多因經(jīng)剖官產(chǎn)出生、無法母乳喂養(yǎng)、接受抗生素治療以及受到監(jiān)護(hù)單元嚴(yán)格限菌環(huán)境等的不利影響，出生后腸道微生態(tài)系統(tǒng)不能正常建立，使腸道內(nèi)菌群的定植延遲，雙歧桿菌和乳酸桿菌等菌類缺乏。金雙歧是國內(nèi)主要微生態(tài)調(diào)節(jié)劑之一，為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片，而早產(chǎn)兒腸道內(nèi)定植延遲并缺乏的主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌，目前已明確雙歧桿菌是人體腸道內(nèi)壓倒多數(shù)的有益菌，是惟一不產(chǎn)生內(nèi)毒素和外毒素的無致病性的菌株，對人體有許多重要的生理功能。本研究中試驗組早產(chǎn)兒腸道內(nèi)早期補充金雙歧，即直接補充早產(chǎn)兒腸道缺乏的益生菌類。

新近發(fā)表的多個益生菌在新生兒應(yīng)用的隨機對照試驗的Meta分析顯示補充益生菌可以促進(jìn)全身免疫成熟[5]，降低新生兒病死率[6]，在變應(yīng)性疾病的預(yù)防中亦發(fā)揮一定的療效[7]。Mohan等[8]報道，在早產(chǎn)兒奶液中加入雙歧桿菌后，患兒胃潴留減少，體質(zhì)量增加較快，喂養(yǎng)不耐受得到改善。本研究結(jié)果顯示，早期腸道內(nèi)補充益生菌的INSURE策略治療早產(chǎn)兒，發(fā)生喂養(yǎng)不耐受比率較對照組明顯降低，達(dá)全胃腸喂養(yǎng)所需時間明顯少于對照組，溫鹽水灌腸次數(shù)較對照組明顯減少，恢復(fù)出生體質(zhì)量時間較對照組明顯縮短。早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)引起膽汁淤積時有報道，其發(fā)病率在不同文獻(xiàn)中有很大差異(7.4%~84%)，且胎齡小、出生體質(zhì)量低、缺乏腸道刺激、胃腸外營養(yǎng)持續(xù)時間長、感染與膽汁淤積的發(fā)生密切相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示給予早期微生態(tài)干預(yù)的早產(chǎn)兒發(fā)生膽汁淤積比率較對照組明顯降低。

既往研究表明，早期口服益生菌可以預(yù)防早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生[10-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期微生態(tài)干預(yù)的INSURE策略治療早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率雖然較對照組偏低，但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析并無差異，這可能是由于臨床樣本不夠大所致，需進(jìn)一步增大樣本進(jìn)行研究。本研究結(jié)果提示早期經(jīng)腸道補充益生菌對INSURE治療早產(chǎn)兒有明顯益處，卻未增加壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥，益生菌使用中最重要的問題之一是感染和菌血癥，本研究未發(fā)現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，試驗組血細(xì)菌培養(yǎng)均未見長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長，也顯示了此類患兒早期應(yīng)用腸道微生態(tài)的安全性。

綜上所述，INSURE策略治療早產(chǎn)兒口服金雙歧可以早期補充腸道內(nèi)所需益生菌，而腸道內(nèi)益生菌群含有多種酶，能水解蛋白質(zhì)，分解碳水化合物，溶化脂肪，溶解纖維素，從而促進(jìn)食物的消化、吸收和利用，在代謝過程中還產(chǎn)生大量有機酸，刺激腸蠕動和促進(jìn)胃排空，能明顯降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，實現(xiàn)早期經(jīng)口喂養(yǎng)，更早地達(dá)到全量腸道喂養(yǎng)時間，即更早地過渡到胃腸內(nèi)營養(yǎng)，能幫助早產(chǎn)兒減少胃腸道外營養(yǎng)的時間，有利于早產(chǎn)兒胃腸道功能的完善，促進(jìn)患兒生長發(fā)育，并能減少患兒膽汁淤積發(fā)生。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2014-12-19；[修回日期]2015-01-27

[作者簡介]喬木(1980-)，女，河北唐山人，河北省秦皇島市第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事新生兒疾病診治及新生兒微生態(tài)學(xué)的研究。

[中圖分類號]R722.6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)04-0412-04

Prospective study on early microecological treatment on intubation-surfactant-extubation premature infants

QIAO Mu,ZHANG Li-jing,QIU Rui-qin,HAN Yan-yan,LI Bao-qi，YAO Wen-xiu

(Department of Neonatology,the First Hospital of Qinhuangdao City,

Hebei Province,Qinhuangdao 066000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical application value of early microecological treatment with golden bifid on the applying of intubation-surfactant-extubation(INSURE) for premature infants.MethodsEighty-six premature infants with respiratory distress syndrome(RDS) treated by applying INSURE were randomly divided into two groups.Patients of both groups were subjected to routine treatments.Besides,patients of the treatment group were given live combined Bifidobacterium and Lactobacillus tablets,0.5 g,3 times/day.ResultsThere were significant differences in the incidence of feeding intolerance(χ2=4.693，P<0.05),enough feeding time(t=2.385，P<0.05),the number of warm brine enema(t=2.925，P<0.05),birth mass recovery time(t=4.541，P<0.05),and incidence of cholestasis(χ2=4.671，P<0.05).But,there were no significant differences in the incidence of necrotizing enterocolitis.The probiotics was not related to the occurrence of sepsis.ConclusionThe premature infants with RDS treated by INSURE strategy benefit the implementation of early microecological treatment over to the full amount feeding by gastrointestinal tract，better growth weight，reduce cholestasis occurrence，no side effect was found.It is worth clinical promotion.

[Key words]respiratory distress syndrome,newborn； intermittent positive-pressure ventilation；biological agents