周歡歡 陳玉鳳 徐書杭 劉林 劉超 樓青青

·綜述·

胰高血糖素樣肽專題

腸促胰素類降糖藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

周歡歡 陳玉鳳 徐書杭 劉林 劉超 樓青青

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是兩類新型的腸促胰素類降糖藥物。普遍認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑具有不明顯增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)。然而，這兩類藥物單用仍可導(dǎo)致低血糖發(fā)生，與不同藥物聯(lián)合治療，該風(fēng)險(xiǎn)可不同程度地增加，尤其與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1類似物和DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為2型糖尿病患者制定更合理、安全和有效的治療方案。

2型糖尿??；腸促胰素；低血糖

糖尿病已成為當(dāng)今社會(huì)危害公眾健康的主要?dú)⑹种弧Ｔ谥袊赡耆酥?，糖尿病患病率高達(dá)11.6%[1]。在治療糖尿病過程中發(fā)生的低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙，可導(dǎo)致患者不適甚至生命危險(xiǎn)，應(yīng)引起特別注意和重視。降糖藥物的選擇和使用不當(dāng)是低血糖發(fā)生的常見原因之一，其中胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)51.13%，磺脲類低血糖風(fēng)險(xiǎn)為0.7%～75%，而非磺脲類胰島素促泌劑低血糖的發(fā)生率較磺脲類低[2-4]。作為治療糖尿病的一類新藥物，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等腸促胰素類藥物已在臨床應(yīng)用，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)也一直很受關(guān)注。2013年《中國2型糖尿病防治指南》指出，GLP-1受體激動(dòng)劑及DPP-4抑制劑單藥使用時(shí)不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。但一直以來的研究表明，GLP-1類似物與DPP-4抑制劑單用或與其他降糖藥物聯(lián)用治療時(shí)，仍然存在不同程度的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

1 腸促胰素類降糖藥物

GLP-1是人胰高血糖素原基因編碼而后經(jīng)修飾的具有30個(gè)氨基酸的腸肽類激素，由大腸和小腸黏膜L細(xì)胞分泌，是腸促胰島素中發(fā)揮重要生理功能的一種肽類激素。它通過與廣泛分布于全身多種器官和組織的GLP-1受體結(jié)合，呈葡萄糖依賴性促胰島素分泌，并抑制胰高血糖素分泌、增加飽腹感、延緩胃排空時(shí)間、抑制胰島β細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其增殖，從而可降低餐后血糖，并使之維持在恒定水平[6]。DPP-4是體內(nèi)降解GLP-1并使其失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結(jié)和結(jié)締組織等體內(nèi)組織中，其中腎臟最多。DPP-4抑制劑可使DPP-4失活，進(jìn)而生理性地升高活性GLP-1水平、葡萄糖依賴性促胰島素多肽的循環(huán)水平，調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌[7]。在低血糖狀態(tài)下保存胰高血糖素的反調(diào)節(jié)機(jī)制，使其低血糖發(fā)生率低。目前，已上市或進(jìn)入臨床研究的DPP-4抑制劑有西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin)。目前已在臨床應(yīng)用的GLP-1類似物有艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(linaglutide)等。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

2.1 艾塞那肽 Moretto等[8]將232例2型糖尿病(T2DM)患者隨機(jī)分為單用艾塞那肽5、10 μg組和安慰劑組，觀察24周后發(fā)現(xiàn)，各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是5%、4%和1%，艾塞那肽組高于安慰劑組。美國一項(xiàng)研究針對336例單用二甲雙胍血糖控制不良的肥胖T2DM患者，加用5、10 μg艾塞那肽，30周后各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是4.5%、5.3%，與安慰劑+二甲雙胍組(5.3%)接近[9]。同樣，在艾塞那肽聯(lián)合噻唑烷二酮(TZDs)+二甲雙胍時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)是4%，高于安慰劑+TZDs+二甲雙胍組(2%)[10]。以上結(jié)果表明艾塞那肽在單藥治療、聯(lián)合二甲雙胍或TZDs治療時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均高于安慰劑組。為進(jìn)一步觀察艾塞那肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，Buse等[11]對單用磺脲類血糖控制不佳的T2DM患者，加用5、10 μg艾塞那肽，30周后各組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是14%、36%，顯著高于安慰劑+磺脲類組(3%)。這一結(jié)果表明，在與磺脲類藥物聯(lián)合治療時(shí)，艾塞那肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Kendall等[12]對733例使用磺脲類聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不佳的肥胖T2DM患者，加用艾塞那肽5、10 μg，同時(shí)，磺脲類劑量逐漸增至最大，各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是19%、28%，均顯著高于安慰劑+磺脲類+二甲雙胍組(13%)，在5 μg艾塞那肽組有1例重度低血糖發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)，低血糖發(fā)生率增加可能與磺脲類的劑量相關(guān)。

2.2 利拉魯肽 臨床已有研究證明，利拉魯肽和艾塞那肽一樣，在與磺脲類聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。Buse等[14]的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)。該研究為期26周，未接受磺脲類治療的患者，隨機(jī)分組接受利拉魯肽、艾塞那肽單藥治療，各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是3%、4%；接受磺脲類治療的患者，隨機(jī)加用利拉魯肽、艾塞那肽，利拉魯肽+磺脲類組低血糖風(fēng)險(xiǎn)12%，低于艾塞那肽+磺脲類組的15%(表1)。所以，利拉魯肽不論是單用還是與磺脲類聯(lián)用，低血糖風(fēng)險(xiǎn)均低于艾塞那肽。在一項(xiàng)2 953例T2DM患者接受利拉魯肽治療的試驗(yàn)中，僅有7例患者發(fā)生低血糖，其中6例發(fā)生在利拉魯肽聯(lián)合磺脲類組[14-15]。因此，與磺脲類聯(lián)用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整磺脲類藥物用量。為進(jìn)一步研究利拉魯肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，Zinman等[16]和 Nauck等[17]的研究先后發(fā)現(xiàn)利拉魯肽與二甲雙胍+TZDs聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是7.9%～9.0%和4.1%～5.0%，分別高于安慰劑組的5.1%和2.5%。說明利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低；聯(lián)合TZDs時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)略有增高；但二者均高于安慰劑組。

以上研究顯示，GLP-1類似物在單藥治療、聯(lián)合二甲雙胍或TZDs治療時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均高于安慰劑組，其中，艾塞那肽+二甲雙胍組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)4.3%～5.3%與安慰劑+二甲雙胍組(5.3%)結(jié)果相近(表1)，所以，GLP-1類似物聯(lián)合二甲雙胍或TZDs時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)略有增高。艾塞那肽與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，在Zinman等[16]的研究中，利拉魯肽與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于艾塞那肽+磺脲類組；同時(shí)，艾塞那肽、利拉魯肽與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)，均有重度低血糖不良事件發(fā)生。

3 DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

3.1 西格列汀 西格列汀單用時(shí)， 100、200 mg低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是1.2%、0.9%，與安慰劑組(0.9%)相近[18]。Bergenstal等[19]對糖化血紅蛋白>8.5%接受穩(wěn)定劑量二甲雙胍治療的肥胖T2DM患者，隨機(jī)分組加用100 mg西格列汀、2 mg艾塞那肽、45 mg吡格列酮，西格列汀+二甲雙胍+安慰劑組低血糖風(fēng)險(xiǎn)(3%)高于艾塞那肽+二甲雙胍+安慰劑組和吡格列酮+二甲雙胍+安慰劑組(1%)。由此可見，西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，與Nauck等[20]研究結(jié)果一致，但仍高于艾塞那肽。Hermansen等[21]進(jìn)行為期24周的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，對單用格列美脲或格列美脲聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，加用西格列汀100 mg/d，西格列汀+格列美脲+二甲雙胍組低血糖風(fēng)險(xiǎn)(12.2%)明顯高于安慰劑+格列美脲+二甲雙胍組(1.8%)。這一結(jié)果表明，西格列汀與格列美脲聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

表1 GLP-1受體激動(dòng)劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)(%)

注：GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；*：艾塞那肽與噻唑烷二酮類±二甲雙胍聯(lián)用時(shí)

3.2 維格列汀 維格列汀單用時(shí)，沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。Pan等[22]研究證實(shí)了這一點(diǎn)(表2)。維格列汀與吡格列酮聯(lián)用時(shí)，也幾乎沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。Garber等[23]對單用匹格列酮血糖控制不良的T2DM患者，加用50、100 mg維格列汀，各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是0%、0.6%，均低于安慰劑+吡格列酮組(1.9%，表2)。Ferrannini等[24]對2 789例接受穩(wěn)定劑量二甲雙胍治療(平均1 898 mg/d)的T2DM患者，隨機(jī)分組加用50 mg維格列汀、6 mg格列美脲，發(fā)現(xiàn)維格列汀+二甲雙胍組低血糖風(fēng)險(xiǎn)(1.7%)顯著低于格列美脲+二甲雙胍組(16.2%，表2)，格列美脲組有10次重度低血糖不良事件發(fā)生，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，由此可見，與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。2014年，Lukashevich等[25]對二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不佳的T2DM患者，加用500 mg維格列汀，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)(5.1%)高于安慰劑+二甲雙胍+磺脲類組(1.9%)。這一結(jié)果顯示，與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)略有增高。

3.3 沙格列汀 一項(xiàng)為期4年的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究分為Ⅱ期：為期24周的研究11和為期42個(gè)月的研究14，在研究11中，患者隨機(jī)分組，接受單藥沙格列汀2.5、5、10 mg/d，各組低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是1%、1%、0%，與安慰劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)(0%)相似[26]。由此可見，沙格列汀單用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低。同樣，與二甲雙胍或TZDs聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，均與安慰劑組相近(表2)[27-28]。Chacra等[29]的隨機(jī)試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分組接受沙格列汀2.5、5 mg聯(lián)合7.5 mg格列本脲，各組沙格列汀+格列本脲組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別是13.3%、14.6%，均高于10 mg格列本脲組(10.1%)。表明與格列本脲聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.4 利格列汀 Araki等[30]對接受利格列汀單藥5、10 mg治療的日本T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，兩組低血糖風(fēng)險(xiǎn)均是0.4%，與使用安慰劑或伏格列波糖組的0.4%相同(表2)。利格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)是0.6%，明顯低于安慰劑組(2.8%，表2)[31]。與吡格列酮聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)1.2%，高于安慰劑+吡格列酮組(0%，表2)[32]。在另一項(xiàng)24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對二甲雙胍聯(lián)合磺脲類血糖控制不佳的T2DM患者加用利格列汀5 mg，該組低血糖風(fēng)險(xiǎn)16.7%，高于安慰劑+二甲雙胍+磺脲類組(10.3%)；利格列汀+二甲雙胍+磺脲類組重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)2.7%，低于安慰劑組(4.8%)[33]。

表2 DPP-4抑制劑低血糖風(fēng)險(xiǎn)(%)

注：DPP-4：二肽基肽酶-4；*：西格列汀與格列美脲±二甲雙胍聯(lián)用時(shí)

以上研究顯示，DPP-4抑制劑在單藥使用時(shí)，聯(lián)合二甲雙胍或TZDs時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比，結(jié)果相近，均在0%～3%之間，可見DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合TZDs時(shí)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀分別與磺脲類聯(lián)用時(shí)，各組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均高于安慰劑+磺脲類組。西格列汀、利格列汀分別與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)，有重度低血糖不良事件發(fā)生。

綜上所述，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖事件或由此誘發(fā)的心血管事件，可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處，甚至可能成為致命因素，故減少低血糖發(fā)生具有重要臨床意義[34]。熟悉并合理選擇降糖藥物，是減少低血糖發(fā)生的重要方法之一。GLP-1類似物、DPP-4抑制劑單藥使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別為3%～12%、0%～1.3%，與《中國2型糖尿病防治指南》推薦相一致。與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合用藥時(shí)，GLP-1類似物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)為4%～9%，DPP-4抑制劑則為0%～3%；而與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)GLP-1類似物與DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。其中，西格列汀、利格列汀與磺脲類聯(lián)合用藥時(shí)有重度低血糖不良事件的發(fā)生，需要引起重視。臨床醫(yī)師應(yīng)了解GLP-1類似物和DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為T2DM患者制定更合理、安全和有效的治療方案。

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[34] Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes[J]. Diabetes Care, 2003, 26(6): 1902-1912.

Hypoglycemicriskofincretinmimetic

ZhouHuanhuan*,ChenYufeng,XuShuhang,LiuLin,LiuChao,LouQingqing.

*TheCollegeofNursing，NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China

LouQingqing,Email:lqq188@yahoo.com

Incretin mimetics including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase -4 (DPP-4) inhibitors are new types of anti-hyperglycemic drugs. GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors are believed to have a lower risk of hypoglycemia. However, they still cause hypoglycemia, especially when combined with sulfonylureas. Clinicians should be aware of the risk of hypoglycemia of GLP-1 analogues and DPP-4 inhibitors, which can lay the foundation for developing more rational, safe and effective treatments for patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus; Incretin; Hypoglycemia

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：314-318)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.007

210023 南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院(周歡歡，陳玉鳳)；210028 南京，江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院健康教育科(劉林,樓青青),內(nèi)分泌代謝病院區(qū)(徐書杭，劉超)

樓青青，Email: lqq188@yahoo.com

2015-03-16)