鄭仁東 曹琳 劉克冕 褚曉秋 曹雯 孫洪平 劉超

超重或肥胖的男性2型糖尿病患者性激素水平的研究

鄭仁東 曹琳 劉克冕 褚曉秋 曹雯 孫洪平 劉超

目的 觀察超重或肥胖的男性2型糖尿病患者性激素水平及胰島素抵抗、糖脂代謝的變化。方法 選擇男性2型糖尿病患者112例，根據(jù)體重指數(shù)分為體重正常組（50例）和超重或肥胖組（62例）。所有患者測定血糖、血脂、胰島素及性激素水平，包括睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、孕激素、催乳素、黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、脫氫表雄酮，并計(jì)算得出游離睪酮、生物活性睪酮。比較兩組性激素水平、糖脂代謝及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的差異。結(jié)果 與體重正常組相比，超重或肥胖組空腹血糖、HbA1c、尿酸、空腹胰島素和餐后胰島素水平顯著升高（t=-4.58～-2.35，P均＜0.05）；總睪酮、SHBG水平顯著降低（t=2.17，2.06，P均＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)、腰圍與總睪酮（r=-0.40，-0.41，P均＜0.01）、SHBG（r=-0.33，-0.42，P均＜0.01）呈顯著負(fù)相關(guān)。總膽固醇和甘油三酯與總睪酮（r=-0.28，-0.24，P均 =0.01）、SHBG（r=-0.27，-0.37，P均≤0.01）呈負(fù)相關(guān)；空腹胰島素、餐后胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與總睪酮（r=-0.30～-0.21，P均=0.01）、SHBG水平（r=-0.29～-0.20，P均≤0.05）呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 超重或肥胖的男性2型糖尿病患者常存在性腺功能減退癥，并與胰島素抵抗和脂代謝異常密切相關(guān)。

糖尿病；肥胖；性腺功能減退癥；男性；睪酮

隨著年齡的增長，男性雄激素水平逐漸降低，并出現(xiàn)性腺功能減退癥。其臨床癥狀表現(xiàn)為性生活頻率減少和能力下降、晨勃減少、性欲減退，以及血清睪酮水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，多種慢性疾病亦是導(dǎo)致男性性腺功能減退癥的危險(xiǎn)因素，包括糖尿病和肥胖等[1-2]。本研究旨在觀察男性2型糖尿病合并超重或肥胖患者性激素水平的變化，及其與性腺功能減退癥的關(guān)系，為尋找相關(guān)發(fā)病因素和臨床防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)住院的男性2型糖尿病患者112例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)及患者知情同意。根據(jù)體重指數(shù)，分為體重正常組（18 kg/m2≤體重指數(shù)＜28 kg/m2，50例）和超重或肥胖組（體重指數(shù)≥28 kg/m2，62 例）。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）急、慢性肝、腎功能不全。（2）心功能不全。（3）糖尿病急性并發(fā)癥。（5）有性腺疾病病史。（6）有感染性及免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般指標(biāo)檢測 測量身高、體重，腰圍為立位兩腳分開與肩同寬，平靜呼吸肋弓下緣與髂前上嵴連線中點(diǎn)水平的周長。體重指數(shù)=體重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 患者于試驗(yàn)前晚禁食8～10h，試驗(yàn)當(dāng)天早晨6:00～7:00空腹抽靜脈血測血糖、HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、尿酸。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，血脂檢測應(yīng)用酶法測定。

1.2.3 胰島素及性激素檢測 患者于試驗(yàn)前晚禁食8～10 h，試驗(yàn)當(dāng)天早晨6:00～7:00空腹及餐后2 h，分別抽靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹及餐后胰島素、C肽、總睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、孕激素、催乳素、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、脫氫表雄酮（DHEA）。通過測定血清SHBG、睪酮以及血清白蛋白水平，使用軟件計(jì)算游離睪酮及生物活性睪酮水平（http://www.issam.ch/freetesto.ht）。穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算公式：空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素敏感指數(shù)（HOMA-IS）=1/（空腹血糖×空腹胰島素）。

表1 兩組患者糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：FINS：空腹胰島素；PINS：餐后胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-IS：穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素敏感指數(shù)；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇

組別體重正常組超重或肥胖組t值P值例數(shù)5 0 6 2 P I N S（μ I U/L）8 2.9 3±8.1 5 1 0.7 3±4.1 2 7.8 0±1.8 8 1 5.6 6±3.9 4 6.1 9±4.0 1 3 0.7 0±4 0.2 3 9 5.9 4±8.1 3 1 1.9 4±4.8 3 8.8 6±2.6 0 1 8.0 8±3.7 6 9.6 3±5.8 9 7 1.7 5±1 1 1.7 2-7.2 3 -2.9 2 -2.3 5 -2.0 1 -3.6 2 -2.7 4 0.0 0 0.0 2 0.0 3 0.0 1 0.0 0 0.0 2腰圍（c m) H b A 1 c（%） 空腹血糖（m m o l/L）餐后血糖（m m o l/L）F I N S（μ I U/L）空腹C肽（p m o l/L）5 6 9.0 9±2 3 2.9 2 7 0 2.1 0±3 6 4.8 4-2.2 5 0.0 4餐后C肽（p m o l/L）1 5 4 5.0 1±7 7 1.9 7 2 2 4 0.7 8±1 3 5 4.1 9-3.6 5 0.0 0組別體重正常組超重或肥胖組t值P值例數(shù)5 0 6 2尿酸（μ m o l/L）3.5 3±7.4 5 0.0 3±0.0 3 1.0 9±0.2 5 4.4 9±0.9 5 2.0 1±1.7 2 2.7 5±0.7 4 2 8 8.7 3±9 4.0 3 3.3 8±2.2 8 0.0 2±0.0 2 0.8 7±0.2 3 4.6 6±1.0 2 2.6 7±2.2 6 2.8 2±0.9 7 3 6 7.1 1±1 2 2.7 0 1.5 1 1.1 3 2.4 5 -1.2 4 -1.4 5 -1.0 3 -4.5 8 0.1 0 0.2 8 0.0 3 0.4 1 0.1 3 0.6 9 0.0 0 H O M A-I R H O M A-I S H D L-C（m m o l/L）總膽固醇（m m o l/L）甘油三酯（m m o l/L）L D L-C（m m o l/L）

表2 兩組患者性激素水平的比較（±s）

表2 兩組患者性激素水平的比較（±s）

注：TT：總睪酮；FT：游離睪酮；BT：生物活性睪酮；SHBG：性激素結(jié)合球蛋白；P：孕激素；PRL：催乳素；LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；DHEA：脫氫表雄酮

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1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖、脂代謝指標(biāo)的比較 與體重正常組相比，超重或肥胖組空腹血糖、HbA1c、尿酸、空腹胰島素、空腹C肽、餐后胰島素、餐后C肽、HDL-C、尿酸水平均顯著升高（P均＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者性激素的比較 如表2所示，超重或肥胖組總睪酮、SHBG水平顯著低于體重正常組，且LH、FSH水平降低（P均＜0.05）；孕激素、催乳素、雌二醇、DHEA水平無顯著差異。

2.3 危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)與總睪酮水平的關(guān)系 以超重或肥胖、糖尿病、高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥作為危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)分析。隨著危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)增多，總睪酮水平逐漸降低。與單個(gè)危險(xiǎn)因素相比，當(dāng)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)≥3時(shí)，血清總睪酮水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 睪酮、SHBG與各指標(biāo)的相關(guān)性 年齡與總睪酮水平無關(guān)，但與游離睪酮、生物活性睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。體重指數(shù)、腰圍與總睪酮（r=-0.40，-0.41，P均＜0.01）、SHBG水平（r=-0.33，-0.42，P均＜0.01）呈負(fù)相關(guān)；總膽固醇和甘油三酯與總睪酮（r=-0.28，-0.24，P均 =0.01）、SHBG水平（r=-0.27，-0.37，P≤0.01）呈負(fù)相關(guān)。HDL-C、HOMA-IS與總睪酮（r=0.20，0.21，P均＜0.05）、SHBG（r=0.42，0.29，P均 ＜0.05）呈正相關(guān)。尿酸與SHBG呈負(fù)相關(guān)（r=-0.24，P＜0.05）。空腹胰島素、餐后胰島素、HOMA-IR與總睪酮（r=-0.21，-0.21，-0.30，P均=0.01）、SHBG水平，（r=-0.22，-0.20，-0.29，P均≤0.05）呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

迄今為止，血清總睪酮水平是公認(rèn)的診斷性腺功能減退癥最為可靠的指標(biāo)。國際男科學(xué)會等聯(lián)合推薦認(rèn)為，若總睪酮水平低于12 nmol/L，則表明可能存在性腺功能減退癥[3]。

本研究調(diào)查了112例男性糖尿病患者，其中37例（33.1%）總睪酮＜12 nmol/L。而國外一項(xiàng)研究調(diào)查了1 089例2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)有36.5%存在性腺功能減退癥[4]。兩項(xiàng)研究結(jié)果相近，提示2型糖尿病患者易發(fā)生性腺功能減退癥，出現(xiàn)睪酮水平降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，與體重正常組相比，超重或肥胖組總睪酮及SHBG水平顯著降低。游離睪酮及生物活性睪酮有一定下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是樣本量較小或樣本標(biāo)準(zhǔn)差過大。而相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，游離睪酮和生物活性睪酮與年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，但總睪酮與年齡無明顯相關(guān)性。表明排除年齡因素外，超重或肥胖的2型糖尿病患者的確存在性腺功能減退癥。

但本研究并未發(fā)現(xiàn)血糖、HbA1c與總睪酮、游離睪酮、生物活性睪酮具有相關(guān)性，可能原因?yàn)榛颊呤褂盟幬镏委煟撬揭寻l(fā)生了變化；而總睪酮、SHBG與胰島素、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與HOMA-IS呈正相關(guān)；同時(shí)游離睪酮與HOMA-IR也呈負(fù)相關(guān)，表明超重或肥胖的2型糖尿病患者性腺功能減退癥與胰島素抵抗及胰島素敏感性之間關(guān)系密切。迄今為止，低睪酮水平與2型糖尿病的關(guān)系仍不十分明了[5]。目前認(rèn)為，胰島素抵抗與睪酮之間相互影響，形成惡性循環(huán)。一方面，低睪酮水平被認(rèn)為是導(dǎo)致胰島素抵抗及糖尿病的原因之一，研究發(fā)現(xiàn)低睪酮水平可下調(diào)腹內(nèi)脂肪β腎上腺素能受體數(shù)目，使腹內(nèi)脂肪脂解減少，脂蛋白脂肪酶活性增加，導(dǎo)致脂肪釋放的甘油三酯增多，腹內(nèi)脂肪聚集，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[6]。其次，血清低睪酮水平亦能降低肌肉與脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體α、γ的表達(dá)，使胰島素敏感性降低[7]。另一方面，胰島素抵抗及高血糖亦可導(dǎo)致性腺功能減退癥[8]。其相關(guān)機(jī)制除與肥胖有關(guān)外，長期高血糖亦直接對性腺器官具有明顯的損害作用，還可以導(dǎo)致睪丸功能減退，影響睪酮的合成及分泌，且在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，還可導(dǎo)致睪酮水平降低，其相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，睪酮水平還與總膽固醇、甘油三酯水平呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C水平呈正相關(guān)。分析原因，可能由于肥胖者高脂血癥狀態(tài)下，低活性雄激素通過芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變成雌激素，從而導(dǎo)致睪酮減少，雌激素水平升高，睪酮/雌二醇比例失衡[10]。由此可見，糖尿病合并肥胖，同時(shí)又存在高脂血癥的患者更需要關(guān)注血清睪酮水平，并結(jié)合臨床評估其性腺功能，以盡早明確診斷。

值得關(guān)注的是，本研究還發(fā)現(xiàn)患者尿酸與SHBG呈負(fù)相關(guān)。表明性腺功能減退癥與尿酸代謝也相關(guān)，但機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

另外，將糖尿病、超重或肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL-C血癥作為危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)隨著危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的增加，血清睪酮水平逐漸降低，表明代謝紊亂越嚴(yán)重，發(fā)生性腺功能減退癥的幾率越高。因此，對于2型糖尿病患者，不僅應(yīng)使血糖達(dá)標(biāo)，更需要控制體重、血脂、血壓以及尿酸水平等，才能夠減少發(fā)生性腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］Jones TH.Effects of testosterone on type 2 diabetes and components of the metabolic syndrome[J].J Diabetes，2010，2（3）：146-156.

［2］Corona G，Mannucci E，Petrone L，et al.Association of hypogonadism and typeⅡdiabetes in men attending an outpatient erectile dysfunction clinic[J].Int J Impot Res，2006，18（2）：190-197.

［3］Wang C，Nieschlag E，Swerdloff R，et al.Investigation，treatment，and monitoring of late-onset hypogonadism in males：ISA，ISSAM，EAU，EAA，and ASA recommendations[J].J Androl，2009，30（1）：1-9.

［4］Al HA，Khader YS，Jafal S，et al.Prevalence of low testosterone levels in men with type 2 diabetes mellitus：a cross-sectional study[J].J Family Community Med，2013，20（3）：179-186.

［5］Laaksonen DE，Niskanen L，Punnonen K.Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men[J].Diabetes Care，2004，27（5）：1036-1041.

［6］Grossmann M.Low testosterone in men with type 2 diabetes：significance and treatment[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（8）：2341-2353.

［7］Basaria S，Muller DC，Carducci MA，et al.Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy[J].Cancer，2006，106（3）：581-588.

［8］Kapoor D，Aldred H，Clark S，et al.Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes：correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity[J].Diabetes Care，2007，30（4）：911-917.

［9］Abate N，Haffner SM，Garg A，et al.Sex steroid hormones，upper body obesity，and insulin resistance[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（10）：4522-4527.

［10］Cohen PG.The hypogonadal-obesity cycle：role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt-a major factor in the genesis of morbid obesity[J].Med Hypotheses，1999，52（1）：49-51.

Study on sex hormone levels in overweight or obese type 2 diabetic male patients

Zheng Rendong，Cao Lin，Liu Kemian，Chu Xiaoqiu，Cao Wen，Sun Hongping，Liu Chao.Endocrine and Diabetes Center，Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu Branch of China Academy of Chinese Medical Science，Nanjing 210028，China

Liu Chao，Email：liuchao@jsatcm.com

ObjectiveTo investigate the changes of sex hormone levels，insulin resistance，glucose and lipid metabolism in overweight or obese type 2 diabetic male patients.MethodsA total of 112 type 2 diabetic male patients were enrolled and divided into normal weight group（n=50）and overweight or obese group（n=62）according to body mass index.Blood glucose，blood lipids，insulin，and sexhormones including testosterone，sex hormone binding globulin （SHBG），pregnendione，prolactin，luteinizing hormone，folliclestimulating hormone，estradiol，dehydroepiandrosterone were measured，and free testosterone and bioavailable testosterone were calculated.The correlations between sex hormone levels and glycolipid metabolism，insulin resistance related markers were analyzed.ResultsCompared with normal weight group，fasting blood glucose，HbA1c，uric acid，fasting insulin，postprandial insulin were significantly increased in overweight or obesegroup（t=-4.58--2.35，allP＜0.05）；total testosterone and SHBG levels were significantly decreased（t=2.17，2.06，allP＜0.05）in overweight or obese group.Pearson correlation analysis found that body mass index，waist circumference were negatively correlated with total testosterone（r=-0.40，-0.41，allP＜0.01）and SHBG（r=-0.33，-0.42，allP＜0.01）.Total cholesterol and triglycerides were negatively correlated with total testosterone（r=-0.28，-0.24，allP=0.01）and SHBG（r=-0.27，-0.37，allP≤0.01）.Fastinginsulin，postprandial insulin and homeostasis model assessment-insulin resistance were negativelycorrelated with total testosterone （r=-0.30--0.21，allP=0.01）and SHBG （r=-0.29--0.20，allP≤0.05）.ConclusionsHypogonadism is common in overweight or obese type 2 diabetic male patients，and is associated with insulin resistance and dyslipidemia.

Diabetes mellitus；Obesity；Hypogonadism；Male；Testosterone

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：84-87）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.02.004

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email：liuchao@jsatcm.com

2014-09-18）