張春雷，顧承志，劉平，馬曉偉，代斌

（石河子大學化學化工學院/新疆兵團化工綠色過程重點實驗室，石河子 832003）

氧化反應作為有機合成化學最基本的反應之一，在藥物合成和精細化工中占有非常重要的地位[1-4]。然而初級醇，尤其是帶有一些官能團的醇類化合物直接轉變?yōu)橄鄳聂人嵫苌锏姆磻耘f是挑戰(zhàn)性的工作之一。隨著人們研究的不斷深入，一些由芐醇氧化直接合成羧酸的反應體系已經(jīng)被報道，如CrO3/H5IO6[5]、RuCl3/H5IO6[6]、RuO4[7]、RuCl3/K2S2O8[8]、Ru-Co雙金屬催化氧化[9]、Cu(MnO4)2氧化[10]、Na2WO4/H2O2[11]以及Cu(II)-salen配合物/H2O2[12]。然而，所有的這些方法由于需要在強酸、化學計量試劑以及有毒試劑的使用或者是在高溫條件下進行而限制了它們的進一步發(fā)展。因此，發(fā)展一種溫和、經(jīng)濟、有效而又環(huán)境友好的芐醇氧化體系已經(jīng)成為該領域發(fā)展的一種迫切要求[13-19]。

臭氧氧化作為一種實用、高效的高級氧化技術，具有氧化能力強、反應時間短、無二次污染、設備簡單等優(yōu)點。在某些條件下，臭氧在反應過程中會產(chǎn)生氧化能力更強的羥基自由基OH。目前臭氧氧化主要用于污水處理，在芐醇氧化方面卻鮮有報道。在前期工作的基礎上[20-22]，我們開發(fā)了一種簡單而又能有效臭氧氧化芐醇合成芳基羧酸的反應體系，該體系在室溫條件下各種取代芐醇可以順利的轉變成相應的芳基羧酸化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

1H NMR（400 MHz）以 TMS 為內(nèi)標，用 Bruker-DMX 400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑）；乙醇用鎂干燥、蒸餾；薄層色譜板為青島海洋化工廠GF254硅膠板；柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)，200-300目；其它化學試劑均為分析純或化學純購阿拉丁化學試劑公司。

XM系列臭氧發(fā)生器：XM-Y移動式，臭氧產(chǎn)量：30 g/h，臭氧氣源：空氣源，輸入電壓：220 V-50 Hz，設備功率：320 W，青島欣美凈化設備有限公司。

1.2 實驗過程與方法

1.2.1 氧氧化芐醇反應的一般過程

（1）先將臭氧發(fā)生器通過抗氧化管于雙排管相連，將250 mL三口瓶架于油浴鍋中，三口瓶上接高效蛇形冷凝管，冷凝管上方接有干燥管。再將-20℃的冷卻液與冷凝管相連。

（2）用250 mL三口瓶量取50 mL CH3CN加入反應器中，隨后加入2 mmol苯甲醇，再通入臭氧氣體，通氣方式采取間隔通氣1 h停止5 min（氣體流量采取皂泡流量計測得為7.5 mL/s），于40℃下恒溫加熱并攪拌（反應器內(nèi)溫度為35℃，1n、1o反應當恒溫加熱80℃時，反應器內(nèi)溫度為60℃），氣質(zhì)聯(lián)用儀監(jiān)測反應，直至芐醇消失。

（3）反應結束后，將反應液真空濃縮，加入少量CH2Cl2溶解，加硅膠拌樣，柱層析分離得純品3a-3o。

（4）根據(jù)底物不同選用不同的洗脫劑，具體如下：3a、3b、3c、3h、3i、3n、3o 選用石油醚：乙酸乙酯=10∶1(V/V) 為 洗 脫 劑 ，3d、3l、3k、3e 選 用 PE ：EA=5∶1(V/V)為洗脫劑，3f、3g、3j、3m 選用石油醚：乙酸乙酯 =2∶1(V/V)為洗脫劑。

1.2.2 目標化合物的結構表征

（1）苯甲酸(3a)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.16-8.11(m，2H)，7.62(m，1H)，7.49(m，2H)。

（2）4- 甲基苯甲酸 (3b)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.01(d，c，2H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，2.44(s，3H)。

（3）2- 甲基苯甲酸 (3c)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.07(dd，J1=1.6 Hz J2=4.4 Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，2.67(s，3H)。

（4）4-甲氧基苯甲酸（3d）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11-8.07(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，3.91(s，3H)。

（5）3-甲氧基苯甲酸（3e）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.74-7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(t，J=8.0 Hz 1H)，7.17(m，1H)，3.87(s，3H)。

（6）2- 三氟甲基苯甲酸 （3f）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.03-7.97(m，1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7.72-7.64(m，2H)。

（7）2- 氯苯甲酸 （3g）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.05(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39(m，1H)。

（8）4- 氟苯甲 酸 （3h）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.17-8.11(m，2H)，7.19-7.12(m，2H).

（9）2- 氟苯 甲 酸 （3i）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.05(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)。

（10）2，4- 二氯苯甲酸（3j）。1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J=8.5 Hz，1H)，7.53(d，J=2.0 Hz，1H)，7.35(dd，J1=4 HzJ2=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)。

（11）3，4- 二甲氧基 -2- 氯苯甲酸 （3k）。1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：δ7.63(d，J=8.8 Hz，1H)，7.11(d，J=8.8 Hz，1H)，3.90(d，J=8.1 Hz，3H)，3.76(d，J=11.6 Hz，3H)。

（12）2，3，5，6- 四氟對苯二甲酸 （3l）。19FNMR(376 MHz，CDCl3)：δ-140.29--140.36(m)，-144.94(s)，-168.73--168.78(m)。

（13）3-氟-4-甲氧基苯甲酸（3m）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.90(d，J=8.2 Hz，1H)，7.81(d，J=11.6 Hz，1H)，7.02(t，J1=7.2 Hz，1H)，3.97(s，3H)。

（14）二苯甲酮（3n）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.81(m，4H)，7.62-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，4H)。

（15）苯乙酮（3o）。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.01-7.92(m，2H)，7.59-7.54 (m，1H)，7.46 (t，J=10 Hz，2H)，2.62(s，3H)。

2 結果與分析

2.1 反應條件優(yōu)化

首先，選用苯甲醇的氧化作為模型反應，考察了不同反應時間、氧源、溫度、溶劑以及助劑對反應的影響，結果見表1。

由表1可知：隨著反應時間的延長，臭氧氧化苯甲醇的轉化率不斷升高，生成苯甲醛選擇性下降，而生成苯甲酸的選擇性升高。當反應時間達到9 h時，苯甲醇的轉化率為100%，其中苯甲酸的選擇性也達到了100%，分離產(chǎn)率為92%。對比之下，僅僅通過空氣氧化這個反應很難進行。溶劑對氧化反應的影響較大，在選擇的極性溶劑，如甲醇、二甲亞砜和1，4-二氧六環(huán)均給出較低的轉化率和選擇性。

再考察酸或堿對氧化反應的影響，從反應結果（表1）可以看出：酸或堿的加入能夠加快氧化反應的轉化速度，反應可以在8 h左右完成，反應時間縮短近1 h。關于臭氧氧化，當pH值較低時，臭氧主要以分子形式存在，不能有效的氧化降解有機物，分子形式的臭氧氧化芐醇，隨著pH的升高，促進了臭氧向活性基團OH的轉變，提高氧化的效果[23]。但是從綠色環(huán)保的角度出發(fā)，我們擬選擇無酸或堿的存在下實現(xiàn)對芐醇的氧化。因此，通過上述反應條件優(yōu)化可知，模型反應的最佳反應條件為：苯甲醇(1.0 mmol)/乙腈(50 mL)，臭氧氧化，通氣方式采取間隔通氣1 h停止5 min，室溫下反應9 h作為最佳的反應條件。

2.2 底物拓展研究

在最佳反應條件下，研究不同取代的芐醇在臭氧存在下的氧化反應，實驗結果見表2。

由表2可知：

（1）對于單取代的苯甲醇來講，當芳環(huán)上連有給電子基團時，如4-甲基苯甲醇、2-甲基苯甲醇以及對甲氧基苯甲醇都能夠順利氧化生成相應取代的芳基羧酸，產(chǎn)率在62%-77%之間。相比之下，間甲氧基苯甲醇氧化生成間甲氧基苯甲酸卻僅僅得到30%的產(chǎn)率。這可能是由于在臭氧的作用下發(fā)生芳環(huán)裂解，導致產(chǎn)率下降；另外，臭氧與醇結合會生成氫三氧化合物，該化合物在自由基反應過程中會產(chǎn)生相應的副產(chǎn)物。

（2）當芳環(huán)上連有吸電子基團時，如2-氯苯甲醇、4-氟苯甲醇以及2-氟苯甲醇氧化生成相應的取代芳基羧酸產(chǎn)率在59-72%之間，但對于2-三氟甲基苯甲醇底物，氧化生成2-三氟甲基苯甲酸的產(chǎn)率只有36%。這可能是由于三氟甲基基團具有較大的空間位阻以及較強的吸電子能力而導致2-三氟甲基苯甲醇的氧化產(chǎn)率下降。

隨后考察臭氧氧化多取代苯甲醇的效果，結果（表2）表明：

（1）氧化反應能夠順利進行，產(chǎn)率在15%-75%之間。

（2）對于仲醇底物，如二苯甲醇和1-苯乙醇在最佳條件下，氧化反應也能夠順利進行，產(chǎn)率分別為54%和34%。當反應溫度升高到80℃時，產(chǎn)率可分別提高到88%和62%。

3 結論

（1）在非金屬參與下臭氧能有效氧化芐醇生成相應的芳基羧酸化合物。

（2）臭氧氧化芐醇的最佳反應條件為：芐醇(2.0 mmol)，反應溶劑乙腈 (50 mL)，室溫下反應9-24 h。

（3）該體系綠色環(huán)保，反應條件溫和，底物適用范圍較廣，除了伯醇以外，該體系對于仲醇也具有較好的氧化結果，最高產(chǎn)率可達92%。

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