韓 靜 魏書艷 侯 嵐 萬 莉 李 軒 王 佩

1.河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.河北省保定市保定第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北保定 071000

納洛酮對急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)建立的影響

韓 靜1魏書艷2侯 嵐2萬 莉2李 軒2王 佩2

1.河北省承德市承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.河北省保定市保定第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北保定 071000

目的 探討納洛酮治療急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)建立的影響。 方法 選取2013年12月—2014年4月的急性腦梗死72 h內(nèi)入院,經(jīng)頭顱CT或MRI證實符合臨床表現(xiàn)及相應(yīng)影像學(xué)改變的80例患者,采用完全隨機分組分為對照組和納洛酮組。對照組依據(jù)其發(fā)病情況、并發(fā)疾病等給予抗血小板聚集藥、調(diào)脂、擴血管、活血化瘀中藥及腦保護藥物等治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用納洛酮2.4 mg+5%葡萄糖250 mL（糖尿病患者用9%NaCl 250 mL）靜點1次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。兩組研究對象分別于入院第1天、7天時抽取臥位靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA)測定血清中血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的水平；均在入院第1天、7天采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經(jīng)功能缺損評分。結(jié)果 治療7 d后，納洛酮組較對照治療更能顯著降低神經(jīng)功能缺損評分 (P＜0.01)；納洛酮組VEGF、b FGF水平均增高，且與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而對照組中bFGF水平呈略下降趨勢(P＞0.05)，更能佐證納洛酮可促進血清bFGF的高表達。結(jié)論 納洛酮作為一種新型的腦保護劑可以通過顯著增加腦梗死患者血清中VEGF、b FGF的表達來改善神經(jīng)功能缺損程度和血液供應(yīng)狀態(tài)，減輕殘疾。

腦梗死；納洛酮；VEGF；bFGF；側(cè)支循環(huán)

近年來，腦梗死因致殘率高及死亡率高已成為嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。通過血管生成建立有效的側(cè)支循環(huán)、改善腦缺血，是腦梗死后挽救缺血半暗帶的一種嶄新的治療策略。最近的許多研究表明[1-3]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF)能促進缺血半暗帶區(qū)血管再生，有助于側(cè)支循環(huán)的建立。納洛酮作為一種阿片受體阻斷劑具有阻止腦梗死后應(yīng)激釋放的β內(nèi)啡肽對缺血組織進一步損害的作用,可見納洛酮作為新型腦保護劑用于急性腦梗死的治療前景較好。該研究選取2013年12月—2014年4月在該院治療的急性腦梗死患者80例，采用臨床對照研究方法觀察納洛酮對急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)建立的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

80例急性腦梗死患者，隨機分為納洛酮組和對照組各40例。納洛酮組（脫落1人），平均年齡(68.5±8.5)歲，病程3～72 h，平均(17.1±9.6)h。對照組（脫落3人），平均年齡(67.4±9.1)歲，病程5～68 h，平均病程(17.6±8.9)h。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 入組標準

⑴均符合2010中國急性缺血性腦卒中診治指南[4]⑵年齡≤80歲，發(fā)病時間72 h內(nèi)；⑶存在單肢癱或偏側(cè)肢體癱瘓體征；⑷首次卒中發(fā)病者。

1.3 排除標準

①病前任何原因?qū)е碌纳畈荒茏岳?。②有癡呆、記憶障礙、昏迷等無法合作者。③入院前合并有嚴重肝腎功能損害或血液系統(tǒng)疾病。④嚴重心功能不全者。⑤院外接受改善循環(huán)治療。

1.4 治療方法

兩組均視入院時情況酌情給予控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂，抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療。對照組僅進行基礎(chǔ)治療；納洛酮組在對照組治療基礎(chǔ)上加用納洛酮2.4 mg+5%葡萄糖250 mL（糖尿病患者用9%NaCl 250 mL）靜點1次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.5 觀察指標

于治療第1天、7天，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清VEGF、bFGF水平；神經(jīng)功能評價采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評分)[5]。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以增多數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后NHISS評分比較

兩組治療后NHISS評分均呈下降趨勢，納洛酮組下降較對照組差異更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療后NIHSS評分比較[()，分]

表1 兩組治療后NIHSS評分比較[()，分]

注：※與☆表示治療前后兩組對象組內(nèi)比較結(jié)果；納洛酮組與對照組比較△t=0.5518，△P>0.05；＊t=2.4926，＊P＜0.05。

組別 第1天 第7天t值 P值對照組納洛酮組4.76±3.49（5.42±3.63）△（4.53±3.30）※（2.05±2.66）＊☆0.2019※3.2670☆※>0.05☆＜0.01

2.2 兩組治療后血清VEGF比較

兩組對象治療后血清VEGF水平均呈上升趨勢，但第7天時納洛酮組血清VEGF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療后VEGF水平比較[()，(pg/L)]

表2 兩組治療后VEGF水平比較[()，(pg/L)]

組別 第1天 第7天t值 P值對照組納洛酮組-295.69±699.56（-105.68±406.27）△（858.92±439.95）※（1176.92±458.11）＊5.7613※9.1307☆※＜0.001☆＜0.001注：※與☆表示治療前后兩組對象組內(nèi)比較結(jié)果；納洛酮組與對照組比較△t=1.0098，△P>0.05；＊t=2.1184，＊P＜0.05?！?/p>

2.3 兩組治療后bF-GF水平比較

兩組對象治療后第7天時納洛酮組血清bFGF較用藥前呈上升趨勢，而對照組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后bFGF水平比較[()，(ng/L)]

表3 兩組治療后bFGF水平比較[()，(ng/L)]

注：※與☆表示治療前后兩組對象組內(nèi)比較結(jié)果；納洛酮組與對照組比較△t=0.2734，△P>0.05；＊t=2.4926，＊P＜0.05。

組別 第1天 第7天t值 P值對照組納洛酮組15.23±6.70（14.68±5.05）△（14.32±6.04）※（19.68±6.49）＊☆0.4072※2.6489☆※>0.05☆＜0.05

3 討論

該研究顯示納洛酮可明顯降低急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分(P＜0.01)，與對照組比較納洛酮對神經(jīng)功能的恢復(fù)更有顯著作用；納洛酮組VEGF、bFGF水平均增高，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；而對照組中bFGF水平呈略下降趨勢(P>0.05)，更能佐證納洛酮可促進血清bFGF的高表達，這說明納洛酮可以通過增加腦梗死患者血清VEGF、bFGF的表達來恢復(fù)缺血區(qū)域的供血供氧，及時建立側(cè)支循環(huán)來來改善缺血區(qū)域再灌注，改善微循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮功能，起到神經(jīng)保護作用。而納洛酮作為一種“老藥”之所以在臨床上應(yīng)用于腦梗死患者是因為很多研究表明其作為一種阿片受體阻斷劑能競爭性拮抗各類阿片受體,與阿片受體有很強的親合力,易透過血腦屏障,其親合力大于β-內(nèi)啡肽,與腦內(nèi)阿片受體結(jié)合,使β-內(nèi)啡肽失活,可有效逆轉(zhuǎn)阿片受體激動劑的所有作用,改善腦灌注和微循環(huán),從而保護梗死灶周圍缺血半暗帶的功能,解除中樞抑制,促進神經(jīng)功能恢復(fù)[6-7]。

那么究竟什么是側(cè)支循環(huán)？側(cè)支循環(huán)是指當主要動脈阻塞時，維持大腦組織供血的次級血管供給血流，它的開放程度很可能取決于代償性血流動力學(xué)、代謝因素以及神經(jīng)機制[8]。當腦血流量降低至10 mL／（100 g·rain）時，腦組織損害迅速發(fā)生，絕大多數(shù)細胞在數(shù)分鐘內(nèi)死亡，神經(jīng)元發(fā)生不可逆性損傷。但是如果在動脈閉塞但神經(jīng)損傷尚未形成時，特別在閉塞發(fā)生72 h內(nèi)，及時建立側(cè)支血流可以避免腦卒中的發(fā)生或減小梗死體積,若能使梗死體積減小20%，就有可能降低嚴重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率[9]。

腦組織缺血后，低氧狀態(tài)下可以通過血管再生刺激側(cè)支循環(huán)的建立，恢復(fù)血供。在缺血半暗帶中VEGF的高表達，表明VEGF可以通過保護梗死后腦血管的重建來增加側(cè)支循環(huán)的建立改善血流供應(yīng)[2]。而bFGF也是一種重要的血管生成因子，可以介導(dǎo)血管發(fā)生，在腦梗死后內(nèi)皮細胞增生活躍的過程中表達，提示bFGF可能直接或間接的刺激內(nèi)皮細胞增生，誘導(dǎo)血管新生[11]。還有研究表明bFGF能夠影響VEGF的表達，高表達bFGF細胞表達的VEGF水平上調(diào)，低表達bFGF的細胞表達的VEGF水平下降，表明bFGF對VEGF的表達具有正調(diào)節(jié)作用[12]。

綜上，納洛酮能改善急性腦梗死神經(jīng)功能，其作用機制可能與其調(diào)節(jié)血清VEGF和bFGF水平有關(guān)，但如何干預(yù)，能否廣泛應(yīng)用于腦梗死患者，對其他血管生長因子有無影響,仍待進一步研究。

[1]宋學(xué)萍，孫盛同，郭勇，等.不同注射VEGF途徑對局灶性腦缺血再灌注大鼠側(cè)支循環(huán)形成的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2013,12（7）：661-664.

[2] David A.Greenberg,Kunlin Jin.Vascular endothelial growth factors (VEGFs)and stroke[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（10）:1753-1761.

[3]馬月,王保國,針灸對缺血性腦卒中血管新生的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014,26,(4):420-422.

[4]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：146-153．

[5]蔡業(yè)峰，賈真，張新春，等.美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心測評研究——附537例缺血中風多中心多時點臨床測評研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，31（7）：494-498.

[6]MonrtinJL,Charboneau Barke RA,et al.Chronic Morphine Treatment Inhibits LPS-Induced Angiogenesis:Implications in Wound healing，Published in final edited form as:Cell Immunol，2010，265(2):139-145.

[7]胡國祥.納洛酮聯(lián)合血塞通治療老年急性腦梗死療效觀察[J].2013，9（3）：186-187.

[8]Atwell D，Buchan AM，Charpak S，et a1．Glial and neuronal control of brain blood flow[J].Nature，2010，468（7321）：232—243.

[9]梅雨晴，惲文偉，郭義坤.缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2012，14（9），1004-1006.

[10]官捎兵，張曉玲，王琰萍，等.血清血管生長因子濃度變化與急性腦梗死后神經(jīng)功能康復(fù)的關(guān)系[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（5）：726-728.

[11]趙佳.堿性成纖維生長因子對血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子表達的影響[J].東北師范大學(xué)學(xué)報，2008.

Effects of naloxone on acute cerebral collateral circulation in patients with established

HAN Jing1WEI Shuyan2HOU Lan2WAN Li2LI Xuan2WANG Pei2＊
1.Chengde City,Hebei Province,Chengde Medical College，Chengde，067000，China；
2.Third Internal Neurology Department，Baoding Hebei First Central Hospital，Baoding 071000，China

Objective To observe the effects of Naloxone therapy on patients with acute cerebral collateral circulation.Methods Within 72h after acute cerebral infarction admitted to hospital,confirmed by CT or MRI patients met the clinical and radiographic changes accordingly,using completely randomized into control group and naloxone groups.The control group received antiplatelet drugs,lipid,vasodilators,traditional Chinese medicine and the treatment of cerebral protective drugs based on their incidence, concurrent diseases,the treatment group were treated based on the use of naloxone 2.4mg+5%glucose 250 ml(diabetic patients with 9%NaCl 250 ml)infusion once/day,continuous application of seven days.Two subjects were drawn on day 1,7 admission supine blood,serum vascular endothelial growth factor(VEGF)using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),basic fibroblast growth factor(bFGF)in level;Were 1.7 days after admission by the United States National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) neurological deficit scores.R esults 7 days of treatment,naloxone treatment compared with the control group decreased significantly better neurological deficit scores(P＜0.01);naloxone group VEGF,bFGF levels were increased,and compared with control group, P＜0.05 was considered statistically significant significance;bFGF levels in the control group showed a slightly decreasing trend (P＞0.05),more evidence of naloxone can promote high expression of serum bFGF.Conclusion Naloxone as a novel neuroprotective agent can be significantly increased by VEGF,bFGF expression in serum of patients with cerebral infarction to improve the degree of neurological impairment and blood supply to the state,reduce disability.

cerebral infarction；naloxone；VEGF；bFGF；collateral circulation

R743.33

A

1674-0742（2015）01（b）－0120-03

2014-10-28）

韓靜（1986-），女，河北保定人，在讀研究生，研究方向：腦血管病。

王佩（1971-），女，河北保定人，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：癲癇、腦血管病，Email:hbdxlwxw@126.com。