張晶晶曲頌余建榮雷風(fēng)葉奕菁陸小軍#

山市人民醫(yī)院腫瘤放療科，廣東中山528403

西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，南寧530021

原發(fā)性肝癌為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，與遺傳、自身免疫功能、環(huán)境等多種因素相關(guān)，其中約80%以上的患者伴有HBV感染[1]。受技術(shù)限制，既往中晚期無法手術(shù)的肝癌患者很少接受放療，但隨著放療技術(shù)的不斷進步和發(fā)展，3D-CRT技術(shù)被廣泛用于治療進展期肝癌[2]。在提高肝癌治療療效的同時，3D-CRT技術(shù)亦導(dǎo)致HBV再激活、RILD等并發(fā)癥，進而影響療效和患者的預(yù)后[3-5]。本研究對56例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討3D-CRT致HBV再激活的相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年12月在中山市人民醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受3DCRT治療的56例患者為研究對象，均經(jīng)中山市人民醫(yī)院病理確診為原發(fā)性肝癌，并按3D-CRT治療后是否接受抗病毒治療分為A組（抗病毒治療組，32例）和B組（未接受抗病毒治療組，24例）。兩組患者在年齡、性別、ALT、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspirate aminotransferase，AST）、清蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、Child-Pugh分級、放療劑量方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表1。本研究獲中山市人民醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 病例遴選標準[[11]]

1.2..11納入標準 年齡26～65歲；原發(fā)性肝癌，符合相關(guān)疾病的診斷標準[1]；無法手術(shù)治療；HBsAg陽性；近3個月內(nèi)未接受過涉及肝的放化療；身體可以耐受放療；肝功能Child-Pugh A級和B級。

1.2..22排除標準 發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者；近期急性感染者；預(yù)期生存時間不足3個月者；有精神疾病史者；合并其他肝炎病毒或艾滋病毒感染者；并發(fā)自身免疫性疾病者；罹患其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；有酒精、藥物濫用史者；資料不完整者；未完成隨訪者。

1.3 HBVDNA定量檢測

所有標本在相同條件下接受檢驗，采用全自動熒光定量PCR檢測法，試劑盒購自上海華大科技有限公司，嚴格按照說明書操作[1]。HBV DNA定量檢測下限為 1.0×103copies/ml[1]。

1.4 治療方法

1.4..1 1 3 D-CRTD治療 受試者均首次接受3 DCRT。應(yīng)用瓦里安直線加速器（Clinac 21EX或Clinac 23EX）和三維治療計劃系統(tǒng)（Eclipse treat-ment planning system，v8.6）進行3D-CRT治療。勾畫原發(fā)腫瘤及門脈癌栓為大體腫瘤體積，大體腫瘤體積外擴1.0～1.5 cm形成計劃靶體積；計劃靶體積邊緣劑量為每次1.8～2.0 Gy，5次/周，共25～40次，總劑量為45～64 Gy，總療程為5～8周[1]。

表1 AA、BB兩組患者一般資料比較

受試者于放療前接受每周1次的血常規(guī)檢查（18～20次），并每4周監(jiān)測1次肝腎功能、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）及定量檢測HBV DNA（至少5次，放療前亦檢測），持續(xù)至放療結(jié)束后3個月；治療前后均接受護肝治療。

1.4..22抗病毒治療 HBV DNA定量檢測值大于1.0×103copies/ml被定義為檢測陽性，低于1.0×103copies/ml的為檢測陰性。

HBV DNA陽性患者接受抗病毒治療（A組）。初治者口服阿德福韋酯（10 mg/d），已開始接受抗病毒治療者繼續(xù)維持原治療方案。HBV DNA陰性患者根據(jù)自身經(jīng)濟條件可選擇是否接受抗病毒治療，用藥原則同前。未接受抗病毒治療患者（B組）出現(xiàn)HBV再激活時接受阿德福韋酯（10 mg/d）治療。已接受抗病毒治療患者出現(xiàn)病毒再激活時按照拉米夫定（100 mg/d）—阿德福韋酯（10 mg/d）—恩替卡韋（0.5 mg/d）順序聯(lián)合或更換口服藥物[1]。

1.5 觀察指標

1.5..11常規(guī)觀察指標 放療結(jié)束后，受試者每月接受肝功能和HBV DNA定量檢測，2～3個月后接受肝CT檢查以評價放療療效，且所有入組對象均接受3個月以上的隨訪。期間統(tǒng)計HBV再激活率、HBV再激活危險因素、HBV再激活相關(guān)性肝炎發(fā)生情況、ALT升高情況、肝功能損傷程度、RILD發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸等。

1.5..22HBV再激活定義[[11]] 放療期間或放療后HBV DNA定量較基線水平升高10倍以上，或HBV DNA定量由低于檢測下限的基線水平升高至可檢測水平。

1.5..33HBV再激活相關(guān)性肝炎[[11]]HBV再激活者出現(xiàn)ALT升高至正常值上限（upper limits of normal，ULN；40 U/L）3倍以上，排除原發(fā)疾病進展或肝毒性藥物作用所致等原因。

1.5..44RI LD[[11]]無黃疸性的堿性磷酸酶升高，超過正常值上限2倍以上，可伴有非腫瘤性腹腔積液；或表現(xiàn)為ALT升高超過正常值上限或治療前水平5倍以上。1.5..55肝功能損傷程度分級[[11]]1級：ALT水平為（0～3.0）×ULN；2級：ALT水平為（3.1～5.0）×ULN；3級：ALT水平為（5.1～20.0）×ULN；4級：ALT水平＞20.0×ULN。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（xˉ±s）來表示，執(zhí)行t檢驗；計數(shù)資料以率表示，執(zhí)行χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；等級資料執(zhí)行秩和檢驗；以p＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 D-CRTD治療后HBV的再激活情況

3D-CRT治療后12周，A組患者總的HBV再激活率低于B組（9.38%vs 41.67%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.0227，P=0.0046；表 2），兩組總的HBV再激活率為23.21%（13/56）。

表2 2 3 D-CRTD治療后HBV的再激活情況

2.2 HBV再激活的危險因素分析

將B組患者按HBV激活情況分層，對應(yīng)的單因素分析結(jié)果顯示：HBV再激活患者和HBV未激活患者在年齡、性別、治療史、放療劑量、腫瘤大小、ALT水平、AST水平、ALB水平、TBIL水平和AFP水平方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），在Child-Pugh分級構(gòu)成、HBV DNA定量方面的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均p＜0.05，表3）。

2.3 兩組HBV再激活相關(guān)性肝炎、AL T AL T升高情況、肝功能損傷程度

A、B兩組患者中，ALT升高2倍患者比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.0000）；A組再激活相關(guān)性的肝炎發(fā)生率低于B組（6.25%vs 25.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.9375，P=0.0472）；兩組患者肝功能損傷程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（u=0.4444，P=0.8007，表4），兩組HBV再激活相關(guān)性肝炎總的發(fā)生率為14.29%。

2.4 兩組患者的RILD發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸

隨訪3個月時，A組32例患者中有2例（6.25%）發(fā)生RILD，B組24例患者中有4例（16.67%）發(fā)生RILD，兩組患者RILD發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.5556，P=0.2123），總的RILD發(fā)生率為10.71%（6/56）。

表3 B B組患者中HB V再激活風(fēng)險的單因素分析

RILD患者均予保肝治療，其中5例患者的病情獲得緩解，1例患者因HBV再激活合并RILD最終死于肝衰竭。

3 討論

傳統(tǒng)觀點認為，肝屬于對放射抗拒的臟器，因其在常規(guī)放療時存在放療耐受劑量的限制，導(dǎo)致相關(guān)放療方案無法廣泛開展，所以也限制了肝癌放療技術(shù)的應(yīng)用[6]。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展和進步，3D-CRT已成為進展期肝癌的重要治療方法之一[7]。3D-CRT治療中晚期肝癌可改善患者的臨床癥狀，提高療效，尤其適合伴有門脈癌栓肝癌的治療；但在優(yōu)化肝癌治療方案選擇的同時，3DCRT也可出現(xiàn)放療所致的不良反應(yīng)[8]。為進一步明確相關(guān)不良反應(yīng)的影響，本研究回顧性分析了肝癌患者中3D-CRT致HBV再激活的相關(guān)危險因素及抗病毒治療的效果。

HBV再激活多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但近年來也有研究顯示乳腺癌等實體瘤在放化療后亦可出現(xiàn)HBV再激活。有研究[9]報道，乳腺癌化療后HBV再激活率高達30%～40%，3D-CRT治療后肝癌患者HBV再激活率為20%～30%。而近期肝癌方面的研究[10-12]也顯示，肝癌手術(shù)治療后HBV再激活率為10%～20%，而化療患者的HBV再激活率達30%以上。在本研究的56例患者中，3D-CRT治療后總的HBV再激活率為23.21%，與文獻[9]報道基本一致；其中3D-CRT治療后未接受抗病毒治療患者的HBV再激活率為41.67%，遠高于抗病毒治療組。上述結(jié)果提示，HBV再激活也是肝癌3D-CRT治療后的嚴重并發(fā)癥，需引起臨床醫(yī)生的重視，且3D-CRT治療后仍有必要對患者進行抗病毒治療。

HBV再激活受多種因素影響，如原發(fā)腫瘤、治療方案均可影響HBV的再激活率。Jung等[12]的研究顯示，肝癌患者的HBV再激活與放化療方案、肝功能指標水平、HBV DNA水平均有關(guān)。針對本研究中24例3D-CRT治療后未接受抗病毒治療的肝癌患者，單因素分析結(jié)果顯示，Child-Pugh分級為HBV再激活的影響因素。Child-Pugh分級是肝功能儲備的評價標準，Child-Pugh分級越高，表明機體肝功能儲備越差；3D-CRT治療存在進一步惡化患者肝功能的可能，因此，HBV再激活風(fēng)險也相應(yīng)增加。Jung等[12]發(fā)現(xiàn)，HBV DNA＞1.0×104copies/ml時患者的HBV再激活風(fēng)險明顯增加，因此，證實HBV DNA水平也是HBV再激活的獨立危險因素。本研究也證實HBV DNA水平是HBV再激活的危險因素之一。HBV再激活引起的相關(guān)疾病是HBV再激活相關(guān)性肝炎，Jung等[12]報道其發(fā)生率為10%～25%。本研究得出的HBV再激活相關(guān)性肝炎總的發(fā)生率為14.29%，與Jung等[12]的報道相符。本研究結(jié)果顯示，放療后未接受抗病毒治療患者的HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率高于接受抗病毒治療者，進一步證實放療后再進行抗病毒治療的必要性。

表4 4 兩組HBV再激活相關(guān)性肝炎、ALTALT升高情況及肝功能損傷程度的比較

RILD是肝癌放療中最常見的嚴重并發(fā)癥之一，為放療輻射所致，其發(fā)生與組織受照面積、放療劑量、機體肝功能有關(guān)。本研究中，RILD的發(fā)生率為10.71%，低于Jung等[12]的報道，推測與本研究組患者相關(guān)放療參數(shù)的嚴控及隨訪時間較短有關(guān)。目前，RILD并無有效的治療方案，臨床多采用保肝對癥治療。治療肝癌時，HBV再激活及RILD的可能機制為：①肝癌治療方案在清除癌細胞的同時也抑制了機體的免疫水平，導(dǎo)致HBV大量復(fù)制；②肝癌治療完成后，機體免疫功能逐漸恢復(fù)，但此時機體的肝功能已經(jīng)受損，ALT水平升高，出現(xiàn)急性肝炎等肝損傷表現(xiàn)；③對于免疫功能受損嚴重或持續(xù)時間較長的患者，如果不盡早給予治療，可致肝功能損傷的進一步加重，引起相關(guān)肝疾病甚至死亡[1]。

綜上所述，3D-CRT技術(shù)是治療（中晚期）肝癌的重要方案，HBV再激活及RILD是3D-CRT治療肝癌時較為常見的并發(fā)癥，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視；3D-CRT治療后抗病毒治療可以降低HBV再激活率及HBV再激活相關(guān)性肝炎的發(fā)生率。

［1］Xu ZY,Liang SX,Zhu J,et a1.Prediction of radiationinduced liver disease by Lyman normal-tissue complicatiola probability model in three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2006,65(1):189-195.

［2］Luo HC,Cheng HH,Lin GS,et al.Intensity-modulated radiotherapy combined with endocrine therapy for intermediate and advanced prostate cancer:long-term outcome of Chinese patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(8):4711-4715.

［3］黃偉,盧彥達,張煒,等.原發(fā)性肝癌精確放療致乙型肝炎病毒再激活分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2013,22(3):193-197.

［4］蘆東徽,費振樂,周俊平,等.大分割與常規(guī)分割3DCRT原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的臨床觀察[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2014,23(2):1.16.

［5］Jang JW,Kwon JH,You CR,et al.Risk of HBV reactivation according to viral status and treatment intensity in patients with hepatocellular carcinoma[J].Antivir Ther,2011,16(7):969-977.

［6］劉立國,吳健雄,榮維淇,等.中央型肝癌手術(shù)切除聯(lián)合放療的臨床研究[J].中華肝膽外科雜志,2013,19(5):340-342.

［7］Wu ZF,Zhou XH,Hu YW,et al.TLR4-dependant immune response,but not hepatitis B virus reactivation,is important in radiation-induced liver disease of liver cancer radiotherapy[J].Cancer Immunol Immunother,2014,63(3):235-245.

［8］涂建飛,紀建松,涂朝勇,等.射頻聯(lián)合放射免疫或近距離放療治療不可切除的肝癌[J].中華普通外科雜志,2014,29(5):390-391.

［9］Huang W,Zhang W,Fan M,et al.Risk factors for hepatitis B virus reactivation after conformal radiotherapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Cancer Sci,2014,105(6):697-703.

［10］劉成新,鞏貫忠,尹勇,等.原發(fā)性肝癌精確放療技術(shù)的臨床應(yīng)用進展[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2014,23(5):4.43.

［11］鞏貫忠,尹勇,劉同海,等.RapidArc進行肝癌放療時不同靶區(qū)確定方法的劑量學(xué)比較[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志,2012,32(3):289-293.

［12］Jung J,Yoon SM,Kim SY,et al.Radiation-induced liver disease after stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma:clinical and dose-volumetric parameters[J].Radiat Oncol,2013,8:249.