曲海英 周仁華 徐建紅 沈 駿 侍永偉 鞠強國 袁 穎 王繼生

江蘇泰州第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 泰州 225300

急性腦梗死指局部腦組織血液循環(huán)障礙形成動脈粥樣硬化或血栓，主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、失語、昏迷、肢體偏癱等［1］。重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）是一種能夠與纖維蛋白結(jié)合的糖蛋白，對血栓表面的纖維蛋白有很好的親和力和專一性，可迅速誘導(dǎo)纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血栓。同時，rt-PA 在溶解血栓過程中對凝血系統(tǒng)產(chǎn)生的作用微乎其微，不會引起全身纖溶狀態(tài)，且不具有抗原性，安全性高。但基層醫(yī)院部分醫(yī)護人員對溶栓流程不熟悉，對rt-PA 作用機制不完全理解，或擔(dān)心出血等溶栓并發(fā)癥，而錯失溶栓機會。故我科觀察2011-02—2013-07 發(fā)病4．5h內(nèi)靜脈溶栓患者，探索一套適合基層醫(yī)院的溶栓流程，提高靜脈溶栓率，減少致殘率，并觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2011-02—2013-07我院收治的急性腦梗死患者41例，隨機分為溶栓組和對照組，分別行rt-PA 靜脈溶栓治療和常規(guī)治療。溶栓組17例，男11例，女6例，年齡42～78歲，平均（63．7±6．1）歲；對照組24例，男15例，女9例，年齡45～74 歲，平均（64．1±5．8）歲。2 組患者的年齡、性別等一般資料的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

入選標(biāo)準：（1）符合第4屆全國腦血管病會議公布的《各類腦血管疾病診斷要點》標(biāo)準［2］，經(jīng)CT 或MRI確診為急性腦梗死，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；（2）年齡18～80歲；（3）發(fā)病4．5h內(nèi)；（4）腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，NIHSS評分4～22分；（5）患者或家屬簽署知情同意書。

病例排除：（1）既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3 周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2 周內(nèi)進行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。（2）近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。（3）嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者。（4）體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。（5）已口服抗凝藥，且INR＞1．5；48h內(nèi)接受過肝素治療（APTT 超出正常范圍）。（6）血小板計數(shù)低于100×109／L，血糖＜2．7mmol／L。（7）血壓：收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mmHg。（8）妊娠。（9）不合作。

1．2 方法 凡懷疑卒中的患者，在入院后10min內(nèi)完成頭顱CT 檢查，如CT 檢查排除出血性疾病，通過病史、體檢明確診斷為急性腦梗死，立即進行床旁心電圖檢查、血壓監(jiān)測、血液標(biāo)本采集（如血糖、血常規(guī)、出凝血時間、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物等），吸氧，同時開放靜脈通路。45 min內(nèi)必須完成血液檢驗。同時通知神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師，快速在床邊TCD 檢查，判斷有無顱底大動脈閉塞，特別是對大腦中動脈（middlecerebrlaartery，MCA）、頸內(nèi)動脈（intenralcraotidarteyr，ICA）、基底動脈（basilar arteyr，BA）閉塞性病變的判斷有較高價值。此外，還可根據(jù)血流速度和頻譜形態(tài)了解殘余血流信號，初步判斷患者的轉(zhuǎn)歸，協(xié)助選擇適宜溶栓的病例。

溶栓組：向患者家屬交待病情，將準備采取的治療方法、治療獲益及風(fēng)險交代清楚，簽署知情同意書，患者立即轉(zhuǎn)運至神經(jīng)科病房，給予重組組織纖溶酶原激活劑rt-PA（批準文號：S20110051，規(guī)格20 mg／支）0．9 mg／kg（最大劑量為90 mg），先靜脈注射10%，持續(xù)1min，剩余90%劑量通過輸液泵靜滴，持續(xù)60min。同時，于調(diào)脂、清除自由基、降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療。24h后，復(fù)查頭顱CT 無顱內(nèi)出血，給予抗血小板聚集治療。

對照組：進行抗血小板聚集、調(diào)脂、清除自由基、降顱內(nèi)壓等常規(guī)治療。

1．3 療效評定與觀察指標(biāo) 療效評定依據(jù)第4屆全國腦血管病會議公布的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準》［3］：基本痊愈：患者癥狀、體征基本恢復(fù)，NIHSS評分減少91%～100%；顯效：患者癥狀、體征明顯改善，NIHSS評分減少46%～90%；有效：患者癥狀、體征部分改善，NIHSS評分減少18%～45%；無效：患者癥狀、體征無變化，NIHSS評分減少不足18%或增加?？傆行剩剑郏ɑ救@效＋有效）／總例數(shù)］×100%。記錄溶栓前、溶栓后12h、7d、14d2組NIHSS評分及不良反應(yīng)。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19．0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組療效比較 2組療效比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表1。

表1 2組療效比較 ［n（%）］

2．2 2組溶栓前后NIHSS評分比較 溶栓前，2組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。溶栓后12h、7d、14d2組NIHSS評分均明顯降低，且組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

2．3 2組不良反應(yīng)及病死率比較 非癥狀性灶內(nèi)出血未作特殊處理，14d后復(fù)查CT 出血均被吸收，2組泌尿道出血及牙齦出血比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。2 組非癥狀性灶內(nèi)出血差異不大（P＞0．05）。見表3。

表2 2組溶栓前后NIHSS評分比較 （±s）

表2 2組溶栓前后NIHSS評分比較 （±s）

組別 溶栓前 溶栓后12h 溶栓后7d 溶栓后14d溶栓組14．32±5．37 8．25±4．97 5．68±5．21 4．57±4．32對照組14．08±5．2012．45±4．7810．98±4．52 8．87±4．63 P 值0．137 0．009 0．033 0．017

表3 2組不良反應(yīng)及病死率比較 ［n（%）］

3 討論

急性腦梗死發(fā)病突然，腦梗死發(fā)生后，于幾分鐘內(nèi)缺血中心區(qū)腦組織即發(fā)生永久性不可逆壞死（AIS），而周圍低灌注區(qū)的腦組織（缺血半暗帶區(qū)IP），對缺血的耐受時間相對較長，且腦組織可逆性缺血轉(zhuǎn)為不可逆梗死為一漸進發(fā)展的動態(tài)過程，在這個時間界限內(nèi)，及時給予溶栓恢復(fù)血液灌注，可挽救瀕死的組織，減少梗死范圍，改善預(yù)后。這個時間段就是"治療時間窗"。rt-PA（阿替普酶）又稱重組組織型纖溶酶原激活物，為第二代溶栓藥物，是利用重組DNA 技術(shù)產(chǎn)生的，主要存在于血管內(nèi)皮和組織，屬天然的血栓選擇性纖溶酶原激活劑，是由527個氨基酸殘基組成的一種絲氨酸蛋白酶。其分子中有一個纖維蛋白結(jié)合點，當(dāng)與纖維蛋白結(jié)合時其觸媒活性可增加1 000～1 800 倍，使纖溶酶原迅速轉(zhuǎn)化為纖溶酶來溶解血栓。rt-PA 不易與循環(huán)中的纖溶酶原結(jié)合，當(dāng)血栓表面的纖溶酶釋放入血循環(huán)后，可被血中的抗纖溶酶迅速滅活，一般不會引起全身性纖溶狀態(tài)，所以出血不良反應(yīng)較少，無抗原性、對血壓無影響、再閉塞率低，安全性較高。

腦梗死主要治療原則是在“治療時間窗”中，迅速溶栓、恢復(fù)血流，保護缺血半暗帶區(qū)。然而，受腦梗死的類型、腦動脈粥樣硬化程度、側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、血液流變學(xué)、腦血流量的自身調(diào)節(jié)功能、腦組織代謝率及水、電解質(zhì)、酸堿平衡等因素的影響，每個患者的“時間窗”不同。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS試驗）于1995年，表明發(fā)病3h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA 能改善3個月的臨床結(jié)局，隨后美國FDA 批準了rt-PA 用于治療急性腦梗死，時間窗為3h。此后，歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅰ期試驗（ECASS I）、ECASS II、ECASS III及阿替普酶急性非侵入性溶栓治療缺血性卒中（ATLANTIS）試驗等一系列大規(guī)模隨機對照試驗證實在3～4．5h內(nèi)應(yīng)用rt-PA 溶栓也可使患者受益。近年來，有觀點認為，在有條件醫(yī)院發(fā)病3～9h的患者，經(jīng)過多模式CT、MRI，如CT 灌注成像、DWI／PWI彌散加權(quán)成像、單光子發(fā)射計算體層攝影術(shù)、XeCT、PET 等檢查，協(xié)助篩查存在缺血性半暗帶的患者，輔助選擇符合溶栓的患者，可顯著提高好轉(zhuǎn)率，顯著降低顱內(nèi)出血發(fā)生率。

目前，在基層醫(yī)院，沒有多模式CT 或MRI等影像學(xué)篩查，可基于溶栓流程，選擇在發(fā)病4．5h內(nèi)患者使用rt-PA 溶栓治療。本研究結(jié)果顯示，rt-PA 靜脈溶栓的總有效率高達94．12%，明顯高于對照組（83．33%）。提示rt-PA 靜脈溶栓可有效控制病情，臨床療效顯著。NIHSS評分結(jié)果顯示，患者接受rt-PA 靜脈溶栓治療后，NIHSS評分明顯降低，神經(jīng)功能缺損程度得到明顯改善。對照組治療后NIHSS評分雖有一定程度的下降趨勢，但幅度不大，表明靜脈溶栓是治療急性腦梗死的重要環(huán)節(jié)。有報道稱，多數(shù)急性腦梗死患者能從靜脈溶栓中獲益，但部分患者可能因不良反應(yīng)甚至死亡。顱內(nèi)出血是靜脈溶栓治療的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為1．6%～27%［4］。本組結(jié)果顯示溶栓后非癥狀性灶內(nèi)出血發(fā)生率為5．88%，與文獻報道一致。我們認為，靜脈溶栓后的出血原因可能是：（1）腦組織缺血造成血管壁損傷；（2）腦脊液屏障通透性增加，易引發(fā)灌注出血；（3）治療過程中顱內(nèi)壓未得到有效控制；（4）繼發(fā)性凝血障礙引起的出血。以上數(shù)據(jù)顯示，rt-PA 在治療急性腦梗死方面具有明顯優(yōu)勢，且治療時間越早越好，這與肖凱文等［5］的研究結(jié)果一致。同時，為達到治療獲益最大化，在基層醫(yī)院可采取所有努力以縮短啟動治療的延誤。首選，加強公眾健康教育，采取在社區(qū)、衛(wèi)生院設(shè)置衛(wèi)生宣教墻、健康講座、宣傳單等方式，提高公眾對早期卒中癥狀的識別，增加對溶栓治療意義的認識，第一時間就診避免觀望等待，錯失溶栓機會；建立院內(nèi)綠色通道，減少中間環(huán)節(jié)，時間控制在60min內(nèi)。

本研究證實，在基層醫(yī)院按溶栓流程，使用rt-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死療效顯著，患者NIHSS評分得到明顯改善，減少致殘率，且安全性高。李碧波等［6］認為，過量使用rt-PA 可能增加患者出血風(fēng)險。因此，臨床上使用rt-PA 進行靜脈溶栓治療時應(yīng)嚴格控制用量，避免因藥物劑量過大造成不良后果。

［1］Matsumoto H，Miki T，Miyaji Y，et al．Spontaneous spinal epidural hematoma with hemiparesis mimicking acute cerebral infarction：Two case reports［J］．The journal of spinal cord medicine，2012，35（4）：262-266．

［2］張菊紅，鄭國軍．化痰逐瘀湯治療急性腦梗死69例臨床觀察［J］．河北中醫(yī)，2012，34（5）：673-674．

［3］田英，張梅，劉翠萍，等．缺血性腦卒中患者CRP 變化和臨床意義研究［J］．河北醫(yī)藥，2012，34（3）：337-338．

［4］王新，王平，于譚方，等．重癥腦梗死rt-PA 靜脈溶栓的有效性與安全性分析［J］．中國臨床醫(yī)生，2010，38（12）：24-26．

［5］肖凱文，唐玉蘭，張先龍，等．重組組織型纖溶酶原激活劑超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效研究［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（23）：2 595-2 597．

［6］李碧波，何厚華．重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓早期治療急性腦梗死的療效［J］．中外醫(yī)療，2011，30（5）：1-2．