樊素琴 關(guān) 琦 劉旭輝 侯明杰 原海珍 王章云 張煥霞 陳媛媛 劉春禮

鄭州市第六人民醫(yī)院 鄭州 450061

艾滋病嚴(yán)重威脅人類健康，艾滋病病毒（HIV）感染除具有親淋巴性以外尚有親和神經(jīng)性的特點(diǎn)，可伴神經(jīng)系統(tǒng)病變［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%～90%的HIV 感染者因HIV 本身或其機(jī)會(huì)性感染而出現(xiàn)神經(jīng)病理改變［2］。目前發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，一般認(rèn)為是由于HIV 感染單核巨噬細(xì)胞或中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所激發(fā)的炎癥反應(yīng)，后者釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，或病毒包膜蛋白直接產(chǎn)生神經(jīng)毒性，從而導(dǎo)致臨近的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡或亞凋亡所致［3］。艾滋病認(rèn)知功能障礙的認(rèn)知損害與早期皮質(zhì)下和大腦額葉受損有關(guān)［4］。國(guó)際HIV 癡呆量表（IHDS）是目前篩查艾滋病患者認(rèn)知能力的重要工具，其針對(duì)皮層下癡呆出現(xiàn)的精神運(yùn)動(dòng)遲滯等具有較好的敏感度及特異度。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）是國(guó)內(nèi)外最普及、最常用的認(rèn)知功能篩查量表，是癡呆篩查的首選量表。目前國(guó)內(nèi)對(duì)艾滋病相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能方面的研究報(bào)道甚少，本研究采用MMSE及IHDS量表對(duì)艾滋病病人高效活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）前后認(rèn)知功能進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1．1 對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次住院并HIV 確證實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，未行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的艾滋病患者；（2）機(jī)會(huì)性感染臨床癥狀輕、精神狀況尚可，營(yíng)養(yǎng)中等、有一定生活自理能力的患者；（3）自設(shè)調(diào)查問(wèn)卷中患者有主觀感覺記憶、注意、思維反應(yīng)等能力下降的患者；（4）剔除CD4＋＜100、合并機(jī)會(huì)性感染臨床癥狀重的患者。剔除原因：因CD4＋＜100的患者在治療過(guò)程中CD4＋基礎(chǔ)值過(guò)低，在治療及回訪過(guò)程中易出現(xiàn)反復(fù)性機(jī)會(huì)感染而影響認(rèn)知判斷；（5）排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及感染、無(wú)心理障礙、無(wú)慢些神經(jīng)病變等。

1．2 一般資料 依據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出我院2012-01—2013-08收治的35例艾滋病住院患者，男22例，女13例，年齡18～50歲，平均（32．25±15．22）歲；經(jīng)血感染7 例，經(jīng)性傳播15例，經(jīng)單采血漿傳播12例，靜脈注射毒品1例；文化程度：文盲3例，小學(xué)7例，初中及高中15例，大專以上學(xué)歷6例，研究生以上學(xué)歷4例；CD4＋計(jì)數(shù)：100～199個(gè)／mm318例，200～350個(gè)／mm317例。健康對(duì)照組：選擇年齡、性別、文化程度與艾滋病組相匹配的本院職工35例為對(duì)照研究。

1．3 方法 采用MMSE 及IHDS評(píng)定認(rèn)知能力。MMSE量表包括以下7 個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間。共30 項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道評(píng)0分，量表總分0～30分。國(guó)際HIV 癡呆量表主要檢查運(yùn)動(dòng)速度、心理運(yùn)動(dòng)速度和記憶3個(gè)方面內(nèi)容，累計(jì)總分12分，10分及以下者提示認(rèn)知障礙的可能［5］。健康對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)進(jìn)行1次MMSE及IHDS評(píng)定，記錄評(píng)分結(jié)果建立數(shù)據(jù)庫(kù)。所有入組病例均采用蛋白質(zhì)酶聯(lián)免疫印跡法確證實(shí)驗(yàn)血清HIV 抗體陽(yáng)性，艾滋病診斷符合我國(guó)2011年《艾滋病診療指南》艾滋病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，所有入組的住院患者入院后即查血HIV 載量（HIV-RNA），采用RT-PCR 方法檢測(cè)，最低檢測(cè)值為50拷貝／mL，CD4＋檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)計(jì)數(shù)，由固定的主治醫(yī)師依據(jù)MMSE 及IHDS給予評(píng)分，結(jié)果錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。所有入組病例入院后積極治療機(jī)會(huì)感染性疾病的同時(shí)，適時(shí)啟動(dòng)HHART，并定期進(jìn)行宣教督導(dǎo)，既保證患者抗病毒治療的良好依從性，也促進(jìn)實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行。出院后給予定期回訪，回訪時(shí)間：12周、24周、48周；回訪內(nèi)容：督導(dǎo)服藥依從性，進(jìn)行MMSE 及IHDS，并復(fù)查CD4＋及HIVRNA。所有入選對(duì)象均簽屬知情同意書。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用多元線性Logistic回歸分析，P＜0．05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 脫落病例 脫落4例，其中2例因服藥依從性差，常有漏服現(xiàn)象而剔除，1 例出現(xiàn)耐藥，CD4＋值無(wú)明顯回升、HIV載量無(wú)明顯下降，經(jīng)更換抗病毒方案仍未達(dá)到預(yù)期效果的被剔除，1例在回訪期間出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染而剔除。

2．2 健康對(duì)照組及HAART 前后MMSE 評(píng)分與IHDS評(píng)分結(jié)果 HAART 前MMSE各因子評(píng)分及IHDS評(píng)分均較健康對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），尤其在近期記 憶、計(jì)算能力上與正常人差異明顯（P＜0．01）；HAART 治療后12周，患者分值較治療前有提高趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異（P＞0．05），治療24 周再次評(píng)定時(shí)，MMSE 及IHDS分值較治療前有一定提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療48周時(shí)評(píng)分較正常人偏低，但較治療前有顯著性增加（P＜0．01），近記憶及計(jì)算力提高更明顯。見表1、表2。

2．3 HAART 前后HIV-RNA 定量及CD4＋計(jì)數(shù) 見表3。HAART 前患者HIV-RNA 小于檢測(cè)下限為0，檢測(cè)值在1萬(wàn)左右的比率較高，經(jīng)HAART 治療后入組患者病毒載量下降明顯，小于檢測(cè)下限的比率增高，24周時(shí)為48．5%，48周時(shí)升至為87．1%，而病毒載量在1 萬(wàn)左右的比率下降至0．3%，提示抗病毒治療能夠很好地控制HIV 病毒的復(fù)制；CD4＋計(jì)數(shù)，經(jīng)HAART 后患者CD4＋升高的比率也有不同程度的提高。以IHDS評(píng)分為因變量，以HIV-RNA、CD4＋計(jì)數(shù)為自變量采用Logistic進(jìn)行相關(guān)回歸分析發(fā)現(xiàn)：HIVRNA 越高，IHDS評(píng)分越低，患者的認(rèn)知功能越差，二者呈負(fù)相關(guān)（r＝-0．74，P＜0．05），經(jīng)HAART 后，隨HIV-RNA 的下降，而IHDS評(píng)分值也隨之提高；與CD4＋值呈正相關(guān)（r＝0．51，P＜0．05），CD4＋值越高，IHDS評(píng)分越高，認(rèn)知損傷也較輕。

表1 健康對(duì)照組及HAART 前后MMSE評(píng)分比較 （±s）

表1 健康對(duì)照組及HAART 前后MMSE評(píng)分比較 （±s）

注：治療前與對(duì)照組比較，﹟P＜0．05，﹟﹟P＜0．01；治療前后比較，﹡P＜0．05，﹡﹡P＜0．01

組別 n 定向力 記憶力 計(jì)算力 回憶 語(yǔ)言 總分健康對(duì)照組 35 9．03±0．42 2．08±0．33 5．11±0．74 2．92±0．38 8．95±0．81 28．75±1．32 HAART 前 35 7．06±0．12﹟ 0．78±0．41﹟﹟ 2．17±0．20﹟﹟ 1．09±0．06﹟ 6．07±0．44﹟ 17．44±0．87﹟﹟HAART12周 35 7．92±0．05 1．01±0．70 3．45±0．37 1．99±0．13 7．01±0．52 19．16±1．43 HAART24周 33 8．08±0．10 1．87±0．25 4．17±0．22 2．11±0．14 7．87±0．76 24．37±1．32 HAART48周 31 8．92±0．31﹡ 2．01±0．77﹡﹡ 4．94±0．69﹡﹡ 2．69±0．87﹡ 8．54±0．91﹡ 27．83±1．99﹡﹡

表2 健康對(duì)照組及HAART 前后IHDS評(píng)分 （±s）

表2 健康對(duì)照組及HAART 前后IHDS評(píng)分 （±s）

注：治療前與對(duì)照組比較，﹟﹟P＜0．01；治療前后比較，﹡P＜0．05，﹡﹡P＜0．01

組別 n IHDS 總分健康對(duì)照組35 11．45±1．31 HAART 前 35 7．22±0．58﹟﹟HAART12周 35 8．01±1．14 HAART24周 33 9．13±0．77﹡HAART48周 31 10．69±1．04﹡﹡

表3 HAART 前后HIV-RNA 定量及CD4＋計(jì)數(shù) ［n（%）］

3 討論

有報(bào)道稱HIV 感染的急性期和早期患者即可出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能損害和腦部影像學(xué)異常［7-8］。調(diào)查顯示［9-11］，在HAART 前，20%～30%的進(jìn)展期HIV 感染者患有嚴(yán)重的HIV 相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙（HAND），HAND 發(fā)病率隨著疾病的臨床進(jìn)展而增高［12-13］。研究顯示，治療前高血清HIV病毒載量以及低CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)往往預(yù)示易發(fā)生嚴(yán)重的HIV 相關(guān)性癡呆［14］。研究表明［15］，抗病毒治療可減少HAND 的發(fā)生率，也有助于改善患者的認(rèn)知功能。本研究發(fā)現(xiàn)，HAART 前患者M(jìn)MSE 各因子評(píng)分及IHDS 評(píng)分均較健康對(duì)照組明顯降低，尤其在近期記憶、計(jì)算能力上較正常人差異尤為顯著，提示患者在感染HIV 后有可能早期即存在認(rèn)知功能損害，與以上研究結(jié)果一致。Cysinque［16］等研究表明，HAND 患者接受ART 后3個(gè)月即可出現(xiàn)認(rèn)知功能的改善，24～36周后出現(xiàn)明顯改善，與本研究結(jié)果基本一致，但本研究發(fā)現(xiàn)患者在ART48周后，其認(rèn)知功能改善更為顯著，印證了通過(guò)抗病毒治療，能夠明顯提高患者的認(rèn)知記憶功能。

研究表明［17］，HAART 改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能為抗病毒治療使外周血HIV-RNA 及腦脊液中HIV-RNA 下降，使活化的單核細(xì)胞減少，隨單核細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HIV 相應(yīng)減少，神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒素減少。本研究顯示，HAART 前患者血HIV-RNA 小于檢測(cè)下限為0，檢測(cè)值在1萬(wàn)左右的比率較高，經(jīng)HAART 后入組患者病毒載量下降明顯，小于檢測(cè)下限的比率增高，24周時(shí)為48．5%，48周時(shí)升至為87．1%，而病毒載量在1 萬(wàn)左右的比率下降至0．3%；CD4＋計(jì)數(shù)，經(jīng)HAART 后患者CD4＋升高的比率也有不同程度的提高。本研究還以IHDS 評(píng)分為因變量，以HIV-RNA、CD4＋計(jì)數(shù)為自變量，采用Logistic進(jìn)行相關(guān)回歸分析發(fā)現(xiàn)：HIV-RNA 越高，IHDS 評(píng)分越低，患者的認(rèn)知功能越差，二者呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)HAART 后，隨著HIV-RNA 的下降，而IHDS評(píng)分值也隨之提高；相反與CD4＋值呈正相關(guān)，CD4＋值越高，IHDS評(píng)分越高，患者認(rèn)知功能損傷也較輕，印證了HAND 患者認(rèn)知功能的改善與外周血HIV 載量的下降有關(guān)。由于本研究未行腦脊液HIV-RNA 檢測(cè)（因種種原因，主要是絕大部分入組患者不愿接受腰椎穿刺術(shù)檢測(cè)），無(wú)法獲知患者HAART 前后腦脊液的變化及對(duì)認(rèn)知功能的影響；另外，為便于研究的順利實(shí)施而設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)選擇受限，致使研究樣本量小，難免會(huì)出現(xiàn)偏差，在今后研究中，力求擴(kuò)大樣本量，嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)以保證研究的科學(xué)性。

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