何芳，楊國杰

左西孟旦對心力衰竭危重患者死亡率影響的Meta分析

何芳，楊國杰

目的：研究左西孟旦對心力衰竭（心衰） 危重患者死亡率的影響。

方法：在PubMed、EMBASE、Cochrane心血管組數(shù)據(jù)庫中收集左西孟旦與其他干預措施的隨機對照研究，文獻檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫時間至 2014-07。根據(jù)Jadad量表評價納入文獻的質(zhì)量并提取資料。對符合質(zhì)量標準的對照研究（無劑量及給藥方式的限制）采用 Rev Man 5.2 進行Meta 分析。根據(jù)納入標準最終入選37篇文獻，共入選病例 4 470例。

結果：左西孟旦與對照組相比能降低心臟相關疾病所致心衰危重患者的死亡率[危險比（RR）：0.85； 95%可信區(qū)間（CI）：0.75～0.97；P=0.02]，并能降低心臟手術所致心衰危重患者的死亡率（RR：0.49；95% CI：0.28～0.85；P=0.01）。與多巴酚丁胺進一步比較，左西孟旦能降低心衰危重患者的死亡率（RR：0.84；95%CI：0.73～0.98；P=0.02），并能降低缺血性心臟病所致心衰危重患者的死亡率（RR：0.85；95%CI：0.73～0.99；P=0.04）。

結論：左西孟旦能降低心臟相關疾病、心臟手術及缺血性心臟病所致心衰危重患者的死亡率。

左西孟旦；心力衰竭；死亡率

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:422.)

2012年歐洲心臟病學會發(fā)布的心力衰竭（心衰）診療指南指出，急性心衰的治療首先要改善癥狀，穩(wěn)定血液動力學；當癥狀嚴重并對擴血管藥及利尿劑等一線治療藥物無效時,需用正性肌力藥阻止病情惡化[1]。但幾乎所有大規(guī)模的隨機對照試驗（RCT）及Meta分析均證實，傳統(tǒng)正性肌力藥在提高心臟輸出量、穩(wěn)定患者癥狀的同時，會增加心肌缺血、心律失常的發(fā)生率，進一步增加心衰患者的死亡率。

左西孟旦的問世為心衰治療提供了新的選擇。它作為一種新型鈣增敏劑，通過增強收縮蛋白對鈣離子的敏感性而增加心肌收縮力，促進血管平滑肌及線粒體膜上三磷酸腺苷（ATP）依賴的鉀通道開放而擴張外周血管，降低心臟前后負荷，改善心率變異性[2]。左西孟旦作為最新一代的心衰治療藥是否能夠降低遠期死亡率，目前爭議較大。因此，我們通過Meta分析來評估左西孟旦對缺血性心臟病、心臟手術等所致心衰危重患者的死亡率的影響，從而為臨床應用左西孟旦提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法

文獻檢索和篩選：入選標準： （1）RCT； （2）患者符合紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅵ級、急性失代償性心衰； （3）左西孟旦與其他干預措施的對比。排除標準： （1）重復發(fā)表； （2）數(shù)據(jù)不完整； （3）非成人研究； （4）缺乏相關結局事件的數(shù)據(jù)。

文獻檢索（檢索詞、檢索庫）：在PubMed、EMBASE、Cochrane心血管組數(shù)據(jù)庫中檢索截止至2014-07的有關左西孟旦在急性心衰患者中應用的相關研究，同時通過初始文獻后的參考文獻手動檢索可能符合的研究。無語言、研究年限的限制。英文檢索詞為：levosimendan、 heart failure、mortality。檢出相關文獻185 篇，根據(jù)納入標準最終入選 37 篇文獻；共入選病例4 470 例。

資料提取和質(zhì)量分析：對于每項研究我們均詳細提取了研究的背景和特征（作者、發(fā)表時間、研究類型、研究對象、例數(shù)、劑量、用藥持續(xù)時間、隨訪時間等）。應用評價RCT的Jadad量表對每項研究進行質(zhì)量評估，該量表包括4個方面的評價：隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。評價后分數(shù)越高質(zhì)量越好，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

風險評估:提取臨床異質(zhì)性，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準對所有入選研究進行評估，評估內(nèi)容包括分配隱藏、隨機序列的產(chǎn)生、盲法的實施等方面。我們把可能的最長隨訪時間-死亡率作為分析的終點事件。

統(tǒng)計學分析：計數(shù)資料采用危險比（RR）為合并統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均以95% 可信區(qū)間（CI）表示；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。利用Revman5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析及合成。采用Cochrane Q檢驗對所有納入的臨床試驗進行異質(zhì)性分析,并通過I2值定量評估。P＞0.05且I2＜25%，表明各項研究同質(zhì)性較好，采用M-H固定效應模型分析數(shù)據(jù)。以漏斗圖的形式對入選試驗的發(fā)表偏倚進行估計。

2 結果

文獻檢索結果：共檢出185篇文獻，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關的文獻123 篇，初篩出62篇文獻；進一步閱讀全文排除無相關數(shù)據(jù)16篇，非RCT 5篇，綜述1篇，重復發(fā)表3篇，最終按照納入和排除標準入選37篇文獻[3-39]。

文獻基本特征和質(zhì)量評價：37篇研究共入選病例4 470例，納入文獻的背景信息見表1。所有研究均報告了左西孟旦組和對照組患者的住院死亡率；24篇研究完整報告了兩組患者心臟相關疾病所致心衰的死亡率[3-7，9-12,14,17，19，20,23-26，30-32,36-39]；11篇研究完整報告了兩組患者心臟手術所致心衰的死亡率[8,13，15-16，18,22,27-28，33-35]；16篇研究完整報告了左西孟旦與多巴酚丁胺對心衰危重患者的死亡率[3，10,19-32]的影響；14篇研究完整報告了左西孟旦與多巴酚丁胺對缺血性心臟病所致心衰危重患者的死亡率[3，10,19,20,22-28，30-32]的影響。Jadad量表評估的結果表明：總共37篇研究中4分為15篇，5分為11篇，6分為4篇，最高7分為7篇。

異質(zhì)性分析及 Meta 分析：（1）左西孟旦組和對照組比較：①對心臟相關疾病所致心衰危重患者：試驗組共納入2 193例患者，其中住院期間全因死亡發(fā)生378 例；對照組共納入1 725 例患者，住院期間發(fā)生全因死亡352例。異質(zhì)性檢驗結果顯示：24篇研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=19.50，P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析，分析結果顯示（圖 1）：與對照組相比，左西孟旦組住院死亡率明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（RR：0.85；95% CI：0.75～0.97；P=0.02）。②對心臟手術所致心衰危重患者：試驗組共納入255例患者，其中住院期間發(fā)生全因死亡14例；對照組共納入225例患者，住院期間發(fā)生全因死亡29例。異質(zhì)性檢驗結果顯示：11篇研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=9.46，P=0.31，I2=15%），采用固定效應模型進行 Meta 分析，分析結果顯示（圖2）。與對照組相比，左西孟旦組住院死亡率明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（RR：0.49；95% CI：0.28～0.85；P=0.01）。（2）左西孟旦和多巴酚丁胺比較：①對心衰危重患者：試驗組共納入1 198例患者，其中住院期間全因死亡發(fā)生246例；對照組共納入1 167例患者，住院期間發(fā)生全因死亡293例。異質(zhì)性檢驗結果顯示：16篇研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=11.03，P=0.75，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析，分析結果顯示（圖3）：與多巴酚丁胺組相比，左西孟旦組住院死亡率明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（RR：0.84；95%CI：0.73～0.98； P=0.02）。②對缺血性心臟病所致心衰危重患者：試驗組共納入1 162例患者，其中住院期間全因死亡發(fā)生229例；對照組共納入1 131例患者，住院期間全因死亡發(fā)生271例。異質(zhì)性檢驗結果顯示：14篇研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=10.83，P=0.62，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析，分析結果顯示（圖4）：與多巴酚丁胺相比，左西孟旦組住院死亡率明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（RR：0.85；95%CI：0.73～0.99；P=0.04）。 漏斗圖分析 4組比較均應用漏斗圖估計發(fā)表偏倚；漏斗圖均大體對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯。

表1 納入37篇文獻的基本信息

圖1 左西孟旦組與對照組對心臟相關疾病所致心力衰竭危重患者死亡率比較的森林圖

圖2 左西孟旦組與對照組對心臟手術所致心力衰竭危重患者死亡率比較的森林圖

圖3 左西孟旦與多巴酚丁胺對心力衰竭危重患者死亡率影響比較的森林圖

圖4 左西孟旦與多巴酚丁胺對缺血性心臟疾病所致心力衰竭危重患者死亡率影響比較的森林圖

3 討論

37篇文獻共4 470例患者納入到本研究中，Meta分析的結果表明：與對照組相比，心臟相關疾病及心臟手術所致心衰危重患者應用左西孟旦可以降低死亡率；與多巴酚丁胺相比，心衰危重患者及缺血性心臟病所致心衰危重患者應用左西孟旦可以降低死亡率。

目前心衰治療中應用傳統(tǒng)正性肌力藥有諸多限制和風險。大量研究顯示傳統(tǒng)正性肌力藥可以迅速緩解癥狀，改善血流動力學，但會引起心肌損傷，增加心衰患者短期死亡率。而左西孟旦的問世為心衰的治療提供了全新的視角。它能改善血流動力學，降低肺毛細血管楔壓,增加心臟輸出量，減輕心臟癥狀及降低住院率。

目前的臨床試驗在左西孟旦對心衰患者死亡率的影響上仍存在爭議。本文對心臟相關疾病及心臟手術所致心衰進行了亞組分析。結果顯示，左西孟旦與對照藥物或安慰劑相比，能降低心臟相關疾病所致心衰危重患者的死亡率。與Silvetti 等[40]研究結果一致，他們的結果顯示，間斷應用左西孟旦可顯著提高心衰患者中期的生存率（RR ：0.55；95% CI：0.37～0.84；P=0.005）。相反，Huang等[41]研究表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦不能降低心臟相關疾病所致心衰的死亡率（RR：0.88；95% CI：0.75～1.03；P=0.11）。不同的結果可能是與其比較的對照組不同所致。

Landoni 等[42]發(fā)現(xiàn)，應用左西孟旦可使心臟手術后患者生存率明顯提高（OR：0.35；95% CI：0.18～0.71；P=0.003），并顯著減低術后心肌肌鈣蛋白的高峰釋放。此外，Maharaj 等[43]指出，應用左西孟旦可使冠狀動脈重建術后患者生存率提高（OR：0.40；95% CI：0.21～0.76；P=0.005）。本研究納入的11項試驗中5項關于冠狀動脈旁路移植術[8,13，18,28，33]，6項關于主動脈瓣膜手術[15,16，22,27，34,35]、腹主動脈瘤手術及其他類型[16]。研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦與藥物或安慰劑組相比能顯著降低心臟手術患者的死亡率。這與上述研究結果基本一致，提示左西孟旦具有抗缺血、心肌保護和擴血管效應，從而使冠脈血流增加，改善心功能，降低死亡率。

與多巴酚丁胺相比，左西孟旦降低心衰患者死亡率的機制是:（1）通過增強肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感性增加心肌收縮力；（2）通過開放血管平滑肌細胞的ATP敏感鉀通道（KATP）而擴張外周血管，降低心臟前、后負荷；（3）有磷酸二脂酶Ⅲ抑制作用[44]。Huang等[41]的研究顯示，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以降低心衰危重患者的死亡率（RR：0.81；95% CI：0.70～0.92；P=0.002）。此外，Delaney等[45]研究發(fā)現(xiàn)，與多巴酚丁胺比較時，左西孟旦可以提高患者生存率。本研究結果與上述報道是一致的。

急性心肌缺血引起心肌收縮功能下降，最終導致心臟泵衰竭。左西孟旦在增強心肌收縮力和擴張冠脈的同時不增加氧耗，對于急性心梗伴心原性休克的患者療效較好。相反，多巴酚丁胺的致命弱點在于增加氧耗，進一步加重心肌損傷。Landoni等[42]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，左西孟旦能降低心肌梗死等缺血性心臟病所致心衰患者的死亡率。同樣，本研究結果顯示，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能夠降低缺血性心臟病所致心衰危重患者的死亡率。

本研究的優(yōu)點：（1）本文不但與多巴酚丁胺這一傳統(tǒng)的正性肌力藥比較，并且還對缺血性心臟病、心臟手術等所致的心衰危重患者的死亡率進行了亞組分析，得出的結論具有說服力。（2）與既往相關文獻相比，本文納入的研究較全面、最新且剔除了低質(zhì)量的研究。

研究的局限性：（1）隨訪時間長度不一，有的僅持續(xù)1天[31]；（2）由于數(shù)據(jù)不足，對敗血癥的亞組分析不能得出清楚的結論，還有未能對呋塞米及前列腺素E進一步比較得出結論；（3）發(fā)表偏倚：雖然進行了大量的、廣泛的檢索，仍不能排除潛在的發(fā)表偏倚。但本Meta分析的漏斗圖顯示出對稱圖形，因此發(fā)表偏倚很低。

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The Impact of Levosimendan on Mortality in Patients With Severe Heart Failure by Meta-analysis

HE Fang, YANG Guo-jie.
Department of Geriatric Cardiology, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou (450000), Henan, China

Objective: To investigate the impact of levosimendan on mortality in patients with severe heart failure (HF) by Meta-analysis.Methods: We search the PubMed, EMBASE and Cochrane Central Registry of cardiovascular disease to identify all randomized impact of levosimendan vs other medications. The document retrieval was from the establishment of each database until 2014-07. The literatures were taken based on Jadad scale standard and the qualified control study was used without dose and time restrictions by Rev Man 5.2 soft ware, and a total of 37 articles with 4470 patients were finally enrolled for Meta-analysis.Results: Compared with controlling medications, levosimendan could decrease the mortality in patients with cardiac disease caused severe HF (RR: 0.85; 95% CI 0.75-0.97; P=0.02), and cardiac surgery caused severe HF (RR: 0.49; 95% CI 0.28-0.85; P=0.01). Compared with dobutamine, levosimendan could reduce the mortality in patients with severe HF (RR: 0.84; 95% CI 0.73-0.99; P=0.02) and severe ischemic HF (RR: 0.85; 95% CI 0.73-0.99; P=0.04).Conclusion: Levosimendan may reduce the mortality in patients with severe HF caused by cardiac disease, cardiac surgery and ischemic cardiac injury.

Levosimendan; Heart failure; Mortality

2014-10-11）

（編輯:常文靜）

450000 河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫(yī)院 老年醫(yī)學心血管科

何芳 碩士研究生 主要從事心力衰竭研究 Email：971493419@qq.com 通訊作者：楊國杰 Email：yang63315@126.com

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1000-3614（2015）05-0422-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.004