顏貴英、胡松綜述，毛擁軍審校

綜述

糖尿病心肌病中微血管病變的研究進(jìn)展

顏貴英、胡松綜述，毛擁軍審校

高血糖所致內(nèi)皮功能障礙，激素的產(chǎn)生和釋放的改變，平滑肌細(xì)胞的代謝變化這三大主要損傷機(jī)制，導(dǎo)致小動(dòng)脈和微血管的損傷，促進(jìn)糖尿病心肌病的發(fā)展。這些因素通過單獨(dú)地或聯(lián)合作用引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)和基因轉(zhuǎn)錄改變，導(dǎo)致血管收縮和冠脈結(jié)構(gòu)重建,使心肌灌注不足，從而降低了能量狀態(tài)，導(dǎo)致Ca2+濃度改變、細(xì)胞凋亡、心肌收縮力降低等心功能障礙。本文對(duì)糖尿病誘發(fā)的以心臟微血管病變?yōu)樘攸c(diǎn)的心功能障礙的損傷機(jī)制進(jìn)行綜述。

糖尿病；微血管病；心功能障礙；代謝障礙；內(nèi)皮功能紊亂

糖尿病心肌病發(fā)病率高、危害性大，是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一。糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致的心肌廣泛局灶性壞死，表現(xiàn)為早期心肌順應(yīng)性降低和舒張期充盈受阻的舒張功能不全，晚期收縮功能不全[1]。多項(xiàng)證據(jù)表明微血管病變?cè)谔悄虿』颊咝墓δ苷系K的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用[2-4]。聯(lián)合高血壓和糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)表明，微循環(huán)的損害可能導(dǎo)致局灶性壞死和疤痕形成，進(jìn)而發(fā)展成心肌肥厚和心力衰竭[5,6]。微血管病變主要表現(xiàn)為心臟X綜合征，微血管功能障礙，非梗阻性冠狀動(dòng)脈疾病，或微血管心絞痛，很多假設(shè)都建立在糖尿病患者心肌收縮力降低的基礎(chǔ)上[7,8]。本文旨在闡述糖尿病誘導(dǎo)包括小動(dòng)脈和毛細(xì)血管在內(nèi)的微血管病變的幾種機(jī)制。

1 糖尿病相關(guān)代謝障礙促進(jìn)微血管病變

糖尿病的主要臨床癥狀高血糖，是胰島素缺乏和胰島素抵抗或兩者共同作用的結(jié)果[9]。胰島素除了調(diào)節(jié)糖類和脂類新陳代謝以外還維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，胰島素分泌功能異常可能對(duì)心臟和平滑肌產(chǎn)生有害影響（圖1）。

圖1 糖尿病誘導(dǎo)心功能障礙的主要機(jī)制

糖類、脂肪、游離脂肪酸（FFA）代謝等各種生化改變也提示糖尿病和心血管并發(fā)癥的聯(lián)系。在糖尿病患者中，氧化應(yīng)激是這些代謝障礙的共同特點(diǎn)[8]和被認(rèn)為可直接或間接地引起內(nèi)皮功能障礙和脈管系統(tǒng)改變（圖2）。

圖2 糖尿病引起的各種代謝障礙

1.1 高血糖與糖尿病心肌病微血管病變

高血糖能導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）的形成，AGE來源于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和心臟的葡萄糖和脂肪酸氧化作用[10,11]。AGE導(dǎo)致了活性氧（ROS）的產(chǎn)生和核因子-κ B（NF-κ B）激活后各種基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB控制的基因參與炎癥、應(yīng)激、細(xì)胞存活、生長(zhǎng)因子和增殖[12,13]。一項(xiàng)研究顯示，AGE水平和左心室舒張末期內(nèi)徑有直接聯(lián)系[14]。高血糖降低缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的水平以及內(nèi)皮前體細(xì)胞中內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)[15,16]。這和在糖尿病心肌中HIF-1α[17]的低表達(dá)以及由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)和其信號(hào)通路[18]所致的冠脈毛細(xì)血管密度的減少是一致的。

高血糖可能激活了蛋白激酶C（PKC），通過對(duì)胰島素受體或底物絲氨酸/蘇氨酸高度磷酸化來抑制胰島素的代謝作用導(dǎo)致微血管病。此外，PKC的激活可能改變磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶等其他蛋白激酶的活動(dòng)，反過來損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能和促進(jìn)血管收縮（圖3）[7]。

圖3 高血糖微血管病變的事件原理圖

1.2 血脂代謝異常與糖尿病心肌病微血管病變

糖尿病患者脂類代謝障礙，動(dòng)脈粥樣硬化的單核巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵步驟[19]。有報(bào)道指出，單核細(xì)胞中激活的PKC可能參與了最初的血管黏附和巨噬細(xì)胞的分化[20]。已有證據(jù)證明，在糖尿病狀態(tài)下，酶的抑制作用顯著地減弱了巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的攝取[21]。PKC的抑制作用是通過降低細(xì)胞黏附因子-1的水平來減弱巨噬細(xì)胞活性的[22]。失活的抗動(dòng)脈粥樣硬化酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶等相互作用致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

1.3 游離脂肪酸過度利用與糖尿病心肌病微血管病變

升高的FFA通過分別抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取、糖原合成、胰島素介導(dǎo)的抑制肝糖分解產(chǎn)生外周和肝的胰島素抵抗[23]。以FFA升高為主的血脂代謝異?？赡軐?dǎo)致葡萄糖氧化減少和線粒體解偶聯(lián)，可能造成心肌高能量?jī)?chǔ)備減少和最終心功能障礙[24,25]。升高的FFA也能調(diào)節(jié)K+三磷酸腺苷（ATP）通道[26]，它的作用為縮短動(dòng)作電位時(shí)程和減少Ca2+內(nèi)流，以減輕心肌收縮力。升高的FFA的其他有害作用包括心肌脂肪變性和鞘脂類、神經(jīng)酰胺類的生成誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞的死亡[24]。已有證據(jù)表明，糖尿病患者心肌脂質(zhì)堆積，出現(xiàn)左心室舒張功能障礙[27]。

2 神經(jīng)體液系統(tǒng)在糖尿病心肌病微血管病變中的作用

高血糖激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）導(dǎo)致血管緊張素（AT）-Ⅱ生成[28]，它能通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生ROS。循環(huán)系統(tǒng)中兒茶酚胺過量導(dǎo)致血管平滑肌Ca2+超載，促進(jìn)微血管病的進(jìn)展，發(fā)生心肌灌注不足，導(dǎo)致心功能障礙（圖4）。此外，這些細(xì)胞毒性物質(zhì)可能直接導(dǎo)致肌纖維膜和肌質(zhì)網(wǎng)膜的改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，發(fā)生心功能障礙[29]。

一項(xiàng)研究已報(bào)告，纈沙坦通過下調(diào)X-盒結(jié)合蛋白1表達(dá)抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡[30]。在從鏈脲菌素糖尿病大鼠分離的心肌細(xì)胞中，AT1受體的表達(dá)和AT1受體的密度都增加了[28]。

圖4 神經(jīng)體液系統(tǒng)在糖尿病誘導(dǎo)的微血管病中參與血管平滑肌的改變

3 內(nèi)皮功能障礙在糖尿病心肌病微血管病變中的作用

已有研究證明，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在糖尿病微血管并發(fā)癥中起著重要作用[31-33]。由于高血糖，血管擴(kuò)張劑一氧化氮的生物利用度降低，血管收縮劑內(nèi)皮素-1水平升高，導(dǎo)致微血管舒張功能障礙促進(jìn)了微血管病發(fā)生[34]。

3.1 內(nèi)皮素-1與微血管病變

有證據(jù)表明，內(nèi)皮素-1與血栓素A2相互作用調(diào)節(jié)血管收縮和血小板聚集[35]。此外，內(nèi)皮素-1促進(jìn)糖尿病心肌病纖維化發(fā)展的另一個(gè)機(jī)制是由內(nèi)皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞起源的纖維母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[36]。

3.2 一氧化氮與微血管病變

超氧自由基生成細(xì)胞毒性氧化劑，過氧化亞硝酸鹽[37]，可能因使二磷酸核糖腺苷聚合酶活化產(chǎn)生血管功能障礙。糖酵解和檸檬酸循環(huán)功能損害，導(dǎo)致ATP的消耗和壞死[38]。過氧化亞硝酸鹽介導(dǎo)的作用可能直接誘導(dǎo)小血管收縮（圖5）。

圖5 糖尿病內(nèi)皮功能障礙和血小板活化在微血管病變中的作用

4 結(jié)語

綜上所述，糖尿病心肌病中胰島素抵抗或缺乏所致的代謝性障礙和神經(jīng)體液系統(tǒng)障礙通過協(xié)同作用導(dǎo)致微血管病。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能和通透性的改變，平滑肌細(xì)胞活性增加，血小板的激活，單核細(xì)胞及血小板的黏附可能引起血管收縮，激活纖維化信號(hào)通路。對(duì)微血管的這些損傷中，氧化應(yīng)激、PKC的激活、NF-κB水平的升高進(jìn)一步改變心肌結(jié)構(gòu)和功能。因此，微血管病變?cè)谔悄虿⌒募〔≈衅鹬匾饔?，可能為糖尿病心肌病的防治策略提供新思路?/p>

參考文獻(xiàn)

[1] 馮新星, 陳燕燕. 糖尿病心肌病的研究進(jìn)展. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2015, 29: 87-89.

[2] Pappachan JM, Varughese GI, Sriraman R, et al. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnostic evaluation and management. World J Diabetes, 2013, 4: 177-189.

[3] Furie K, Inzucchi SE. Diabetes mellitus, insulin resistance, hyperglycemia, and stroke. Curr Neurol Neurosci Rep, 2008, 8: 12-19.

[4] Adameova A, Dhalla NS, et al. Role of microangiopathy in diabetic cardiomyopathy. Heart Fail Rev, 2014, 19: 25-33.

[5] Hu ZC, Chen YD, Ren YH, et al. Methylprednisolone improves microcirculation in streptozotocin-induced diabetic rats after myocardial ischemia/reperfusion. Chin Med J, 2011, 124: 923-929.

[6] Edvinsson ML, Uddman E, Andersson SE. Deteriorated function of cutaneous microcirculation in chronic congestive heart failure. J Geriatr Cardiol, 2011, 8: 82-87.

[7] Geraldes P, King GL. Activation of protein kinase C isoforms and its impact on diabetic complications. Circ Res, 2010, 106: 1319-1331.

[8] Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Cir Res, 2010, 107: 1058-1070.

[9] Mandavia CH, Aroor AR, Demarco VG, et al. Molecular and metabolic mechanisms of cardiac dysfunction in diabetes. Life Sci, 2013, 92: 601-608.

[10] Joshi M, Kotha SR, Malireddy S, et al. Conundrum of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy: role of vascular endothelial dysfunction, reactive oxygen species, and mitochondria. Mol Cell Biochem, 2014, 386: 233-249.

[11] Candido R, Forbes JM, Thomas MC, et al. A breaker of advanced glycation end products attenuates diabetes-induced myocardial structural changes. Cir Res, 2003, 92: 785-792.

[12] Li X, Luo R, Chen R, et al. Cleavage of IkappaBalpha by calpain induces myocardial NF-kappa B activation, TNF-alpha expression, and cardiac dysfunction in septic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014, 306: H833-843.

[13] Heidrich FM, Zhang K, Estrada M, et al. Chromogranin B regulates calcium signaling, nuclear factor κB activity, and brain natriuretic peptide production in cardiomyocytes. Cir Res, 2008, 102: 1230-1238. [14] Prasad K. Low Levels of Serum Soluble Receptors for Advanced Glycation End Products, Biomarkers for Disease State: Myth or Reality. Int J Angiol, 2014, 23: 11-16.

[15] Ceradini DJ, Yao D, Grogan RH, et al. Decreasing intracellular superoxide corrects defective ischemia-induced new vessel formation in diabetic mice. J Biol Chem, 2008, 283: 10930-10938.

[16] Thangarajah H, Yao D, Chang EI, et al. The molecular basis for impaired hypoxia-induced VEGF expression in diabetic tissues. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106: 13505-13510

[17] McQueen AP, Zhang D, Hu P, et al. Contractile dysfunction in hypertrophied hearts with deficient insulin receptor signaling: possible role of reduced capillary density. J Mol Cell Cardiol, 2005, 39: 882-892.

[18] Jesmin S, Zaedi S, Shimojo N, et al.Endothelin antagonism normalizes VEGF signaling and cardiac function in STZ-induced diabetic rat hearts. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, 292: E1030-1040.

[19] Adameova A, Xu YJ, Duhamel TA, et al. Anti-atherosclerotic molecules targeting oxidative stress and inflammation. Curr Pharm Des, 2009, 15: 3094-3107.

[20] Zhang WF, Xu YY, Xu KP, et al. Inhibitory effect of selaginellin on high glucose-induced apoptosis in differentiated PC12 cells: role of NADPH oxidase and LOX-1. Eur J Pharmacol, 2012, 694: 60-68.

[21] Osto E, Kouroedov A, Mocharla P, et al. Inhibition of protein kinase Cβ prevents foam cell formation by reducing scavenger receptor A expression in human macrophages. Circulation, 2008, 118: 2174-2182.

[22] Wu Y, Wu G, Qi X, et al. Protein kinase C beta inhibitor LY333531 attenuates intercellular adhesion molecule-1 and monocyte chemotactic protein-1 expression in the kidney in diabetic rats. J Pharmacol Sci, 2006, 101: 335-343.

[23] Turner N, Cooney GJ, Kraegen EW, et al. Fatty acid metabolism, energy expenditure and insulin resistance in muscle. J Endocrinol, 2014, 220: T61-79.

[24] Boudina S, Abel ED. Mitochondrial uncoupling: a key contributor to reduced cardiac efficiency in diabetes. Physiology, 2006, 21: 250-258.

[25] Zhang DM, Chai Y, Erickson JR, et al. Intracellular signalling mechanism responsible for modulation of sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels by nitric oxide in ventricular cardiomyocytes. J Physiol, 2014, 592: 971-990.

[26] Aljofan M, Ding H. High glucose increases expression of cyclooxygenase-2, increases oxidative stress and decreases the generation of nitric oxide in mouse microvessel endothelial cells. J Cell Physiol, 2010, 222: 669-675.

[27] Rijzewijk LJ, van der Meer RW, Smit JW, et al. Myocardial steatosis is an independent predictor of diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardio, 2008, 52: 1793-1799.

[28] Kumar S, Prasad S, Sitasawad SL. Multiple antioxidants improve cardiac complications and inhibit cardiac cell death in streptozotocininduced diabetic rats. PLoS One, 2013, 8: e67009.

[29] Adameova A, Abdellatif Y, Dhalla NS. Role of the excessive amounts of circulating catecholamines and glucocorticoids in stress-induced heart disease. Can J Physiol Pharmacol, 2009, 87: 493-514.

[30] 吳婷婷, 魏慶慶, 嚴(yán)宇鵬, 等. 纈沙坦通過下調(diào)X-盒結(jié)合蛋白1表達(dá)抑制糖尿病心肌病大鼠心肌細(xì)胞凋亡. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 836-840.

[31] Versari D, Daghini E, Virdis A, et al. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care, 2009, 32: S314-S321.

[32] Jansson PA. Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes. J Intern Med, 2007, 262: 173-183.

[33] Kalani M. The importance of endothelin-1 for microvascular dysfunction in diabetes. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4: 1061-1068.

[34] Ergul A. Endothelin-1 and diabetic complications: focus on the vasculature. Pharmacol Res, 2011, 63: 477-482.

[35] Arikawa E, Cheung C, Sekirov I, et al. Effects of endothelin receptor blockade on hypervasoreactivity in streptozotocin-diabetic rats: vessel-specific involvement of thromboxane A2. Can J Physiol Pharmacol, 2006, 84: 823-833.

[36] Widyantoro B, Emoto N, Nakayama K, et al. Endothelial cell-derived endothelin-1 promotes cardiac fibrosis in diabetic hearts through stimulation of endothelial-to-mesenchymal transition. Circulation, 2010, 121: 2407-2418.

[37] Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev, 2007, 87: 315-424.

[38] Szabo C. Role of nitrosative stress in the pathogenesis of diabetic vascular dysfunction. Br J Pharmacol, 2009, 156: 713-727.

2014-08-10）

（編輯：許 菁）

266003 山東省青島市，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科

顏貴英 碩士研究生 主要從事老年心血管病研究 Email：qingyuefengling@126.com

毛擁軍 Email：mmc168@126.com

R54

A

1000-3614（2015）05-0505-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.022