郭曉華，李俊萍，張昕

阿托伐他汀通過促進熱休克蛋白90表達減少急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生率

郭曉華，李俊萍，張昕

目的：探討高劑量阿托伐他汀通過促進熱休克蛋白90（HSP90）表達，減少急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后患者對比劑腎病的發(fā)生及可能的機制。

方法：入選158例急性ST段抬高型心肌梗死行急診PCI的患者，隨機分為高劑量組（80例，術(shù)前給予阿托伐他汀40 mg）和對照組（78例，術(shù)前給予安慰劑），比較阿托伐他汀治療后兩組患者血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率，對比劑腎病發(fā)病率，尿a1微球蛋白、血漿丙二醛、超氧化物歧化酶、一氧化氮、HSP90及其mRNA表達量的變化。

結(jié)果：與對照組比較，高劑量組術(shù)后血清肌酐[（68.92±8.80）μmol/L vs （77.25±13.36） μmol/L]、血漿丙二醛[（ 3.88±0.53） nmol/L vs （4.08±0.52） nmol/L]、尿α1微球蛋白水平[（1.38±0.36） mg/dl vs （1.89±1.13 ）mg/dl]均降低；血清肌酐清除率[（89.71±9.85） ml/min vs （ 77.28±13.78） ml/min]、血漿超氧化物歧化酶[（129.52±30.63） U/ml vs（117.66±27.98） U/ml]、一氧化氮水平[（66.23±29.26） μmol/gprot vs （55.12±27.43） μmol/gprot]均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；高劑量組術(shù)后血漿HSP90的濃度[（1259.83±121.17） pg/ml vs （1195.0±127.65） pg/ml]和血漿HSP90的mRNA相對表達量（0.466±0.158 vs 0.224±0.278 ）均較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高劑量組對比劑腎病發(fā)生率（2.5%）低于對照組（10.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

結(jié)論： 急診PCI術(shù)前強化阿托伐他汀治療可減少對比劑腎病的發(fā)生；阿托伐他汀可能通過促進HSP90表達，增加一氧化氮產(chǎn)生，改善血管內(nèi)皮細胞功能、抗氧化應激來保護腎功能，減少對比劑腎病的發(fā)生。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；阿托伐他?。粚Ρ葎┠I??；熱休克蛋白90；一氧化氮

Methods: A total of 158 STEMI patients with emergent PCI in our hospital were studied. The patients were randomly divided into 2 groups: High dose atorvastatin group, the patients received pre-operative atorvastatin 40 mg, n=80 and Control group, the patients received pre-operative placebo, n=78. The serum creatinin (Scr), creatinine clearance rate (Ccr), blood urea nitrogen (BUN), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), nitrogen monoxide (NO), HSP90 mRNA expression and protein concentration and urine α1-microglobulin were examined in all patients and the incidence rates of CIN were compared between 2 groups.

Results: Compared with Control group, High dose atorvastatin group had drcreased Scr (68.92 ± 8.80) μmol/L vs (77.25 ± 13.36) μmol/L, MDA (3.88 ± 0.53) nmol/L vs (4.08 ± 0.52) nmol/L and urine α1-micrglobulin (1.38 ± 0.36) mg/dl vs

(1.89 ± 1.13 ) mg/dl; increased Ccr (89.71 ± 9.85) ml/min vs (77.28 ± 13.78) ml/ min, SOD (129.52 ± 30.63) U/ml vs (117.66 ± 27.98) U/ml, NO (66.23 ± 29.26) μmol·gprot vs (55.12±27.43) μmol·gprot, all P＜0.05. Compared with Control group, High dose atorvastatin group presented higher post-operative HSP90 mRNA expression (0.466 ± 0.158) vs (0.224 ± 0.278 ) and protein concentration (1259.83 ± 121.17) pg/ml vs (1195.0 ± 127.65) pg/ml, all P＜0.05. The incidence rate of CIN was lower in High dose atorvastatin group (2.5%) than Control group (10.3%), P＜0.05.

Conclusion: A high dose atorvastatin administration before emergent PCI may decrease CIN occurrence rate. Atorvastatin may promote HSP90 expression, increase NO produciton, then improve the vascular endothelial function and anti-oxidative ability to protect the renal function in STEMI patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:845.)

近年來隨著介入診療手術(shù)的開展，對比劑應用日益增多，對比劑腎病的發(fā)生呈上升趨勢。據(jù)文獻報道經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后引發(fā)的對比劑腎病發(fā)病率高達19%[1]，對比劑腎病惡化臨床癥狀，延長患者住院時間，增加患者住院期間心血管病的死亡率[2，3]，因此探索對比劑腎病發(fā)病機制和治療策略具有重要臨床意義。近年來，臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對對比劑腎損傷有保護作用，可減少PCI后對比劑腎病的發(fā)生。本研究通過觀察高劑量阿托伐他汀治療對對比劑腎病患者促進熱休克蛋白90（HSP90）表達與一氧化氮（NO）合成的影響，探討急診PCI術(shù)后患者對比劑腎病發(fā)生的可能機制。

1 資料與方法

研究對象：選擇2011-01至2013-12，我院行急診PCI術(shù)患者158例，其中男性90例，女性68例，平均年齡為（57.13±8.76）歲。排除標準：（1）既往長期服用他汀類藥物，兩周內(nèi)靜脈曾使用過造影劑患者；（2）重度心力衰竭患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）慢性肝、腎功能異?；颊?；（5）碘制劑過敏者；（6）凝血功能障礙者；（7）感染性疾病或免疫性疾病患者。

分組：根據(jù)術(shù)前是否使用阿托伐他汀，隨機分為高劑量組80例及對照組78例。高劑量組:入院后立即給予阿托伐他汀鈣（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，美國）40 mg口服,術(shù)后改為睡前服用20 mg/d；對照組:術(shù)前給予安慰劑，術(shù)后、睡前服用20 mg/d。

方法：兩組患者入院后立即嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，并給予水化、抗凝、抗心絞痛，控制血壓、血糖等治療。急查心肌酶、肌鈣蛋白T、肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血功能等術(shù)前急診的常規(guī)檢查。所有入選患者均簽署知情同意書，所用對比劑均為低滲非離子型對比劑碘海醇（ 商品名:歐蘇，揚子江藥業(yè)有限公司，中國）， 滲透濃度約為800 mOsm/kg；記錄患者造影劑使用劑量。

觀察指標及試驗方法：兩組患者于術(shù)后第2天抽取靜脈血測定血肌酐、尿素氮及肌酐清除率；留尿標本檢測尿α1微球蛋白；酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血漿丙二醛、超氧化物歧化酶、HSP90濃度；硝酸還原酶法檢測血漿NO濃度；逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應法檢測患者術(shù)后血漿HSP90的mRNA表達，血漿HSP90的mRNA與內(nèi)參比值表示血漿HSP90的mRNA相對含量。

對比劑腎病：定義為在使用對比劑后的72 h內(nèi)，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl（44.2 mol/L）或比基礎值升高25%,并排除其他影響因素[4]。

2 結(jié)果

兩組患者術(shù)前一般臨床特征的比較： 表1可見兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、高血壓、糖尿病、血脂、空腹血糖、肌鈣蛋白T、血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)、對比劑劑量等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

表1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

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兩組患者術(shù)后實驗室指標的比較（表2）：與對照組比較，高劑量組術(shù)后血清肌酐、血漿丙二醛、尿α1微球蛋白水平降低，血清肌酐清除率、血漿超氧化物歧化酶、NO水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。高劑量組術(shù)后血漿HSP90濃度和血漿HSP90的mRNA相對表達量均較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表2 兩組患者術(shù)后實驗室指標的比較

表2 兩組患者術(shù)后實驗室指標的比較

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兩組患者術(shù)后對比劑腎病發(fā)病率的比較：158例急診PCI患者中共10例發(fā)生對比劑腎?。?.32%），其中高劑量組2例（2.5%）；對照組8例（10.3%）；高劑量組對比劑腎病發(fā)病率低于對照組 （χ2=4.088, P=0.04）。發(fā)生對比劑腎病患者與未發(fā)生對比劑腎病患者對比劑用量比較[（160.0 0±28.91）ml vs（142.95±35.91）ml, P=0.11）]，差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

隨著介入診療技術(shù)的飛快發(fā)展，對比劑腎病已成為醫(yī)院獲得性急性腎功能衰竭的第三位病因[5]。對比劑腎病尚無肯定有效的治療方法，因此，預防對比劑腎病的發(fā)生尤為重要，其中水化是目前唯一被循證醫(yī)學證實的有效的預防措施[6]。他汀類藥物除了強效的降脂作用，由于其獨特的抗炎、抗氧化應激、增加內(nèi)皮源性一氧化氮合酶（eNOS）的表達、改善內(nèi)皮功能等作用，是目前研究的主要熱點。

近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前他汀類藥物治療對預防對比劑腎病的發(fā)生可能有一定的作用。ARMYDA一項對比劑腎病研究入選了241例從未服用過他汀類藥物的急性冠狀動脈綜合征患者，入院后48 h內(nèi)行PCI術(shù)。隨機分為術(shù)前2次的負荷劑量組（PCI術(shù)前12 h 口服80 mg，PCI術(shù)前40 mg阿托伐他?。┖桶参縿┙M，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，負荷劑量組對比劑腎病的發(fā)生率顯著降低（5.0% vs 13.2%）,多因素分析顯示，術(shù)前短期強化阿托伐他汀治療與降低對比劑腎病風險相關(guān)[比值比（OR）0.34,95%可信區(qū)間（CI） 0.12～0.97][7]。Zhou等[8]的薈萃分析顯示他汀類藥物有助于對比劑腎病的預防。本研究顯示對比劑腎病的發(fā)生率為6.32%，低于楊清等[9]報道的12.5%，高劑量組術(shù)后第2天血肌酐、尿α1微球蛋白及對比劑腎病發(fā)病率均低于對照組，肌酐清除率高于對照組（P＜0.05）。已有研究表明，尿α1微球蛋白是反映腎小管損傷的敏感指標，在腎功能損害早期即發(fā)生異常。本研究結(jié)果表明高劑量的阿托伐他汀治療能減輕對比劑對腎小管功能的損傷，表現(xiàn)為尿α1微球蛋白含量減少，對比劑腎病的發(fā)生率降低。

目前對比劑腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明，但普遍認為對比劑腎病的發(fā)生是對比劑引起腎臟血流動力學改變、對比劑對腎小管的直接毒性、氧化應激、細胞凋亡及滲透壓和粘度效應多種病理生理機制共同作用的結(jié)果[10]。動物實驗表明對比劑對腎血流動力學影響呈雙向表現(xiàn)，首先血管擴張（數(shù)秒鐘），繼而血管收縮（數(shù)分鐘至數(shù)小時），致使縮血管物質(zhì)和舒血管物質(zhì)比例失調(diào)，加上進入腎小管的對比劑粘稠，造成腎血流緩慢，供氧減少，造成局部組織缺血缺氧。NO是體內(nèi)關(guān)鍵性舒血管因子，調(diào)節(jié)血管緊張度。eNOS可催化調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生，研究表明HSP90在調(diào)節(jié)eNOS功能方面起著重要的作用，HSP90是eNOS的分子伴侶，當內(nèi)皮細胞中eNOS與小窩蛋白-1結(jié)合處于失活態(tài)，與HSP90結(jié)合處于激活狀態(tài)，eNOS活性提高，增加NO的合成[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)高劑量阿托伐他汀組術(shù)后血漿HSP90的濃度、血漿HSP90的mRNA相對表達量、

血漿NO濃度、超氧化物歧化酶水平均高于對照組（均P＜0.05），血漿丙二醛水平低于對照組（P＜0.05）。根據(jù)此研究結(jié)果推測阿托伐他汀可能通過促進休克蛋白HSP90表達，從而使HSP90與eNOS結(jié)合增加，增加NO的合成釋放，改善血管內(nèi)皮細胞功能，減緩腎臟血管的收縮，從而減少腎臟局部缺血以保護腎功能；阿托伐他汀還可能通過抑制腎臟脂質(zhì)過氧化反應、氧自由基損傷來減輕對比劑對腎臟的損傷以保護腎臟功能。

總之，對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在水化治療的基礎上，急診PCI術(shù)前給予大劑量阿托伐他汀強化治療可以減少對比劑腎病的發(fā)生。他汀類藥物可能通過促進HSP90的表達增加NO的合成，改善血管內(nèi)皮功能以及抗氧化應激等作用來保護腎臟功能，從而減少對比劑腎病發(fā)生及發(fā)展。由于本實驗樣本量少，可能存在混雜因素，實驗結(jié)果的可靠性還需增大樣本，控制混雜因素等進一步證實。

[1] Marenzi G, Lauri G, Assanelli E , et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infaction. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 1780-1785.

[2] Senco T, Molohiro M, Kamihata H, et al. Contrast induced nephropathy in patients undergoing emergency coronary intervention for acute coronary syndrome. Am J Cardiol , 2010, 105: 624-628.

[3] 豆亞靜, 陳暉, 嚴松彪. 對比劑腎病的研究進展. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）, 2012, 6: 1816-1818.

[4] Thomsen HS, European Societyof of Urogential Radiology. European Societyof of Urogential Radiology. Guidelines on contrast media application .Curr Opin Urol, 2007, 17: 70-76.

[5] Omer T. Risk Markers for Contrast-Induced Nephropathy . Am J Med Sci , 2007, 334: 283-290.

[6] 李為民, 薛競宜 .對比劑腎病的研究進展.中國循環(huán)雜志, 2010, 25: 325-326.

[7] Patti GR, Icottini E, Nusca A, et al. Short-term, high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes percutaneous coronary intervebtion from the ARMYDA-contrast induced nephropathy trial. Am J Cardiol, 2011, 108: 1-7.

[8] Zhou Y, Yun WJ, Zhu N, et al. Hort-term, high-dose statins in the prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and meta-analysis . Clin Nephrol, 2011, 76: 475-483.

[9] 楊清, 劉曉麗, 聶斌, 等.中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白在冠心病合并腎功能不全患者對比劑腎病的早期診斷價值.中國循環(huán)雜志, 2011, 26: 347-350.

[10] Rundback JH, Nahl D, Yoo V. Contrasst-induced nephropathy . J Vasc Surg, 2011, 54: 575-579.

[11] Pockley AG. Heat shock proteins, inflammation, and cardiovascular disease. Circulation, 2002, 105: 1012-1017.

Atorvastatin Reducing Contrast-induced Nephropathy Rate in Patietns With Emergent Percutaneous Coronary Intervention via Improving Heat Shock Protein-90 Expression

GUO Xiao-hua, LI Jun-ping , ZHANG Xin.
Department of Cardiology, First Hospital Affiliated to Baotou Medical College, Baotou (014010), Inner Mongolia, China

Objective: To explore the high dose atorvastatin reducing contrast induced nephropathy (CIN) rate in patiens with emergent percutaneous coronary intervention (PCI) via improveing heat shock protein-90 (HSP90) expression with its possible mechanism.

Percutaneous coronary intervention; Atorvastatin; Contrast-induced nephropathy; Heat shock protein 90; Nitrogen monoxide

2015-01-19）

（編輯：梅 平）

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學基金（2011MS1130）

014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

郭曉華 主任醫(yī)師 碩士 碩士研究生導師 主要從事冠心病介入診療及相關(guān)研究 Email:2037252291@qq.com 通訊作者：郭曉華

R541

A

1000-3614（2015）09-0845-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.06