王奕菲 馮 霞 周 娟 葉麗卡 楊 蕾 鐘詢(xún)龍 陳麗金

莫西沙星與阿莫西林克拉維酸鉀治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的成本-效果分析※

王奕菲1,2馮 霞1周 娟1葉麗卡1楊 蕾1鐘詢(xún)龍1陳麗金1

目的 探討莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療慢性支氣管炎急性發(fā)作（AECB）的經(jīng)濟(jì)性。方法 基于全社會(huì)角度，選取AECB門(mén)診患者（≥18歲）為研究對(duì)象，構(gòu)建決策樹(shù)模型，對(duì)莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB進(jìn)行成本-效果分析。療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，藥品成本采用廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品網(wǎng)上采購(gòu)系統(tǒng)公布的零售價(jià)中位數(shù)，不良反應(yīng)治療成本通過(guò)專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查獲得。結(jié)果 在基礎(chǔ)分析中，莫西沙星組的治療效果優(yōu)于阿莫西林克拉維酸鉀組，且總成本較低，為優(yōu)勢(shì)方案，阿莫西林克拉維酸鉀組為劣勢(shì)方案，增量成果比值（ICER）為-1 900.08元。在敏感性分析中，結(jié)果與基礎(chǔ)分析基本一致。結(jié)論 對(duì)于A(yíng)ECB的治療，莫西沙星的經(jīng)濟(jì)性?xún)?yōu)于阿莫西林克拉維酸鉀。

慢性支氣管炎；急性發(fā)作；莫西沙星；阿莫西林克拉維酸鉀；成本-效果分析

慢性支氣管炎急性發(fā)作（acute exacerbation of chronic bronchitis,AECB）指在疾病過(guò)程中，短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短等癥狀加重，痰量增多，痰轉(zhuǎn)膿性，伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。近年來(lái)，AECB的全球發(fā)病率呈逐漸上升，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也日漸增加[1]。80%以上的AECB是由細(xì)菌感染直接引起的，因此控制細(xì)菌感染是治療的關(guān)鍵。莫西沙星能覆蓋AECB的常見(jiàn)病原菌，且耐藥率低，半衰期長(zhǎng)，口服生物利用度高，但其價(jià)格較昂貴。本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，對(duì)莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB進(jìn)行成本-效果分析，評(píng)估莫西沙星的經(jīng)濟(jì)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

由于資源和時(shí)間有限，本研究采用模型法對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整合，評(píng)估莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB的經(jīng)濟(jì)性。

1.1 對(duì)照選擇 莫西沙星是一種新型 8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)藥物，其口服制劑于1999年12月由美國(guó)FDA和歐洲批準(zhǔn)用于治療 AECB等呼吸道感染疾病。2005年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)共同修訂的成人下呼吸道感染診治指南[2]推薦阿莫西林克拉維酸鉀、莫西沙星等作為二線(xiàn)用藥。2011年修訂版[3]中提到，根據(jù)當(dāng)?shù)啬退幥闆r、費(fèi)用和潛在的依從性，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的初始抗菌治療推薦使用阿莫西林克拉維酸鉀，也可選用莫西沙星。此外，檢索國(guó)內(nèi)外發(fā)表的治療AECB隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，阿莫西林克拉維酸鉀的相關(guān)研究文獻(xiàn)最多。因此，本研究選取阿莫西林克拉維酸鉀為對(duì)照品，評(píng)價(jià)其與莫西沙星二者治療AECB的經(jīng)濟(jì)性。

1.2 模型假設(shè)

1.2.1 研究對(duì)象 假設(shè)的研究對(duì)象為AECB門(mén)診患者（≥18歲），資料來(lái)源于文獻(xiàn)[4-24]。

1.2.2 干預(yù)措施 假設(shè)將本研究中的患者分為兩組，一組口服莫西沙星，400 mg，口服，1次/d，治療5 d；另一組使用阿莫西林克拉維酸鉀，500/125 mg，口服，3次/d，治療10 d。

1.2.3 療效指標(biāo) 以臨床有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，以不良反應(yīng)發(fā)生率為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.2.4 模型結(jié)構(gòu) 進(jìn)入模型的患者接受干預(yù)措施后，部分患者可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。在療效方面，采用臨床有效率為結(jié)局指標(biāo)，可能出現(xiàn)有效或無(wú)效兩種情況。本研究構(gòu)建了決策樹(shù)模型，見(jiàn)圖1。

圖1 模型結(jié)構(gòu)示意圖

1.3 數(shù)據(jù)來(lái)源

1.3.1 療效與不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 臨床有效率和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。以“moxifloxacin、co-amoxiclav、Bronchitis”等為檢索詞，檢索 Pubmed、Embase和 The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為AECB的RCT文獻(xiàn)，研究對(duì)象為門(mén)診患者（≥18歲）；②試驗(yàn)組或?qū)φ战M中有一組使用莫西沙星或阿莫西林克拉維酸鉀；③結(jié)局指標(biāo)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、隊(duì)列研究等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)；②以經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究為主及針對(duì)病原菌的體外試驗(yàn)文獻(xiàn)；③無(wú)法獲取全文的資料。

經(jīng)檢索和篩選，最終納入21篇文獻(xiàn)，其中，10篇[4-13]使用莫西沙星，13篇[7,9,14-24]使用阿莫西林克拉維酸鉀，見(jiàn)表1。

表1 莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB的數(shù)據(jù)匯總

1.3.2 成本數(shù)據(jù) 基于全社會(huì)角度，本研究所涉及的成本包括直接醫(yī)療成本（藥費(fèi)、診療費(fèi)、檢查費(fèi)、不良反應(yīng)治療費(fèi)等）和直接非醫(yī)療成本（交通費(fèi)用）。其中，藥費(fèi)以廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品網(wǎng)上采購(gòu)系統(tǒng)最新公布的定價(jià)為準(zhǔn)，采用不同產(chǎn)家的價(jià)格中位數(shù)；診療和檢查費(fèi)參考廣東省價(jià)格信息網(wǎng)于2013年11月公布的廣東省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格；不良反應(yīng)治療費(fèi)通過(guò)專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查每項(xiàng)不良反應(yīng)成本后加權(quán)獲得。間接成本和外部性成本難以計(jì)算，故本文將其忽略，見(jiàn)表2。基于假設(shè)的模型，治療成功的成本計(jì)算項(xiàng)目：

表2 莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB的成本數(shù)據(jù)

C1 =交通費(fèi)用+普通門(mén)診掛號(hào)+初次檢查費(fèi)（血常規(guī)檢查+胸片檢查）+藥費(fèi)（抗生素+氨溴索）+不良反應(yīng)治療費(fèi)用

治療失敗的成本計(jì)算項(xiàng)目：

C2=C1+交通費(fèi)用+專(zhuān)家門(mén)診掛號(hào)+治療失敗后檢查費(fèi)（血常規(guī)檢查+紅細(xì)胞沉降率+CRP+肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)+痰液常規(guī)檢查+細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)）

注：CRP 表示C-反應(yīng)蛋白

1.4 模型參數(shù) 參考表1和表2數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本次研究所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Treeage 2011構(gòu)建決策樹(shù)模型并進(jìn)行成本-效果分析。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析 由文獻(xiàn)數(shù)據(jù)得，莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療 AECB的有效率分別為 0.8952（95%CI：0.8821～0.9083）和 0.8872（95%CI：0.8756～0.8988），利用SPSS 19.0對(duì)兩組治療有效率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.962，P＜0.05）。

基于本研究的決策樹(shù)模型，運(yùn)行TreeAge計(jì)算總成本并進(jìn)行成本-效果分析，見(jiàn)表3。

由表3可得，阿莫西林克拉維酸鉀方案的成本高于莫西沙星方案，但其治療有效率低于莫西沙星方案，增量成果比值（ICER）為-1 900.08元，即阿莫西林克拉維酸鉀方案為劣勢(shì)方案，莫西沙星方案為優(yōu)勢(shì)方案。

表3 莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療方案的成本效果分析

2.2 敏感性分析 藥價(jià)、治療效果、不良反應(yīng)治療成本和藥物的用法用量和療程是不確定性較大的 4個(gè)因素，故對(duì)其進(jìn)行單因素敏感性分析。因本研究采用的藥價(jià)是廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品網(wǎng)上采購(gòu)系統(tǒng)最新公布的各個(gè)不同廠(chǎng)家中標(biāo)價(jià)折算的中位數(shù)，故采用 50%的波動(dòng)范圍。參考治療有效率的置信區(qū)間和上市后的研究報(bào)道，治療效果的變動(dòng)為上調(diào)10%或下調(diào)20%。在不良反應(yīng)治療成本方面，本研究采用專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查方法獲得，波動(dòng)范圍亦設(shè)為 50%。本研究采用文獻(xiàn)報(bào)道最常見(jiàn)的用法用量和療程進(jìn)行基礎(chǔ)分析，參考所納入文獻(xiàn)中的用量用法和療程極限值，進(jìn)行敏感性分析，見(jiàn)表4。

表4 莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB的敏感性分析

3 討論

因研究時(shí)間和條件的限制，本研究所采用的臨床有效率數(shù)據(jù)均來(lái)源于文獻(xiàn)資料，既節(jié)省資源，又合并了多個(gè)類(lèi)似研究的結(jié)果，增大樣本量。通過(guò)檢索，目前尚無(wú)新近發(fā)表的莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的綜述文獻(xiàn)，且二者相互比較的文獻(xiàn)僅有 2篇。為增大樣本量，本研究設(shè)計(jì)了較全面的檢索式，并擴(kuò)大文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的范圍，再通過(guò)評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量篩選最終納入的文獻(xiàn)。本研究分別檢索并最終納入10篇和 13篇莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀治療AECB的RCT文獻(xiàn)，合并后每組的樣本量均超過(guò)1 000例。

近幾年來(lái)，不良反應(yīng)的發(fā)生和報(bào)道逐漸增多，其治療和費(fèi)用日益受到重視，因此不良反應(yīng)治療成本是在本研究成本項(xiàng)目中一個(gè)重要的組成部分。本研究總結(jié)了莫西沙星和阿莫西林克拉維酸鉀的較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，并設(shè)計(jì)不良反應(yīng)治療問(wèn)卷調(diào)查表，并邀請(qǐng)廣州市部分三甲醫(yī)院的呼吸科專(zhuān)家填寫(xiě)問(wèn)卷。共回收問(wèn)卷10份，結(jié)合各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率，最終加權(quán)得到相應(yīng)的治療成本。同時(shí)將不良反應(yīng)治療成本波動(dòng)范圍設(shè)為50%進(jìn)行敏感性分析，考察其對(duì)結(jié)局的影響。

在敏感性分析中，當(dāng)莫西沙星價(jià)格上升、療效下降、療程延長(zhǎng)或阿莫西林克拉維酸鉀價(jià)格下降、療程縮短時(shí)，阿莫西林克拉維酸鉀可能逆轉(zhuǎn)為優(yōu)勢(shì)方案，但本研究更傾向于基礎(chǔ)分析的結(jié)果。原因如下：①莫西沙星目前只有原研藥，隨著專(zhuān)利保護(hù)期到期，仿制藥的出現(xiàn)，其價(jià)格可能呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。阿莫西林克拉維酸鉀在廣東省招標(biāo)目錄中有16個(gè)廠(chǎng)家，共33種品規(guī)，每片（0.625 g）價(jià)格低于4.44元僅有7種；②A(yíng)ECB常見(jiàn)的病原菌如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌等，目前氟喹諾酮對(duì)于這些呼吸道病原體有很高的活性[3]，該藥物治療AECB的有效率95%置信區(qū)間為（0.8821～0.9083），均高于 0.7327；③所納入的10篇原始文獻(xiàn)中，僅有2篇文獻(xiàn)報(bào)道莫西沙星療程超過(guò)5 d，且莫西沙星的說(shuō)明書(shū)推薦該藥用于治療AECB的療程為5 d。

本研究有一定的局限性：①所采用的療效數(shù)據(jù)來(lái)源于文獻(xiàn)資料，這種做法缺乏直接比較的臨床試驗(yàn)，且本研究最終納入的RCT的試驗(yàn)人群均來(lái)自國(guó)外，易產(chǎn)生偏倚；②僅采用單因素敏感性分析，具有一定的局限性，可進(jìn)一步采用多因素分析探討結(jié)局的穩(wěn)定性；③給藥方案的頻次和療程差別可能會(huì)影響到患者的服藥依從性，進(jìn)而影響治療效果[25]，本研究尚未考慮患者服藥依從性對(duì)治療結(jié)果的影響。莫西沙星的給藥方案為1次/d，療程為5 d，而阿莫西林克拉維酸鉀的給藥方案為3次/d，療程為10 d。莫西沙星在給藥頻次和療程方面的優(yōu)勢(shì)可能進(jìn)一步證明該治療方案更具經(jīng)濟(jì)性。

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Cost-effectiveness Analysis of Moxifloxacin and Co-amoxiclav in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis

Wang Yifei Feng Xia Zhou Juan Ye Lika Yang Lei Zhong Xunlong Chen Lijin

Objective To explore the cost-effectiveness of moxifloxacin and co-amoxiclav in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis (AECB).Methods Based on social perspective,a decision tree model was constructed and cost-effectiveness ratio was used as the evaluation indicator.The efficacy of moxifloxacin and co-amoxiclav were derived from RCTs.The consumption and unit cost of variety of health resources were obtained from Price Bureau of Guangdong Province and questionnaire of experts.Robustness was tested using deterministic sensitivity analyses.Results In base case analysis,moxifloxacin was dominant because of the better efficacy and lower cost.Treatment with co-amoxiclav was dominated (ICER -1900.08 Yuan).In the sensitivity analysis，the results were similar to the base case analysis.Conclusion Moxifloxacin is more cost-effectiveness compared with coamoxiclav in the treatment of AECB.

Chroric bronchitis;Acute exacer bation;Moxifloxacin;Co-amoxiclav;Cost-effectiveness analysis

R956

A

1673-5846(2015)01-0008-05

1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州 510260

2 中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州 510006

國(guó)家科技部“十二五”科技支撐項(xiàng)目（編號(hào)：2013BAI06B04Y023010）

王奕菲，碩士研究生在讀。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：900330fei@163.com

葉麗卡，碩士，碩士生導(dǎo)師。E-mail：yelika@163.com