向良浩

(中國(guó)人民解放軍第92醫(yī)院心血管內(nèi)分泌科，福建南平 353000)

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心血管疾病發(fā)展到晚期的常見(jiàn)癥狀之一，也是最常見(jiàn)的死亡原因，預(yù)后很差，患者的生活質(zhì)量較低。如何有效地治療充血性心力衰竭一直是臨床醫(yī)療工作者和研究人員重視的研究課題。β受體阻滯劑是近年來(lái)治療心力衰竭的重大進(jìn)展之一，臨床使用后發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)藥物可以降低心衰患者的死亡率，改善病人的心臟功能，提高患者的生活質(zhì)量［1］。

比索洛爾是第二代β受體阻滯劑，對(duì)β1受體具有高度的選擇性，且無(wú)內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定性［2］。心衰患者使用后可減緩病情惡化，逆轉(zhuǎn)心室重塑和心力衰竭的進(jìn)程，逐步恢復(fù)機(jī)體的正常代償機(jī)制。

有學(xué)者認(rèn)為，心力衰竭是神經(jīng)內(nèi)分泌介導(dǎo)的累及心臟、腎臟、肺部等多器官組織的慢性全身性綜合病癥;另有文獻(xiàn)報(bào)道多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子，諸如血漿心鈉素(ANP)、內(nèi)皮素(ET)、血栓素(TXB2)、腦鈉肽(BNP)等與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且在一定程度上可以作為評(píng)價(jià)心功能受損程度的臨床檢測(cè)指標(biāo)［3－6］。

我們對(duì)2010—2014年在我院就診的充血性心力衰竭患者在服用比索洛爾進(jìn)行治療后心功能和多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化進(jìn)行了檢測(cè)，進(jìn)一步探討比索洛爾治療充血性心力衰竭的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 充血性心力衰竭患者53例，其中男28例，女25例;年齡45～73歲，平均年齡為(51.3±9.7)歲。其中肺源性心臟病7例，風(fēng)濕性心臟病21例，擴(kuò)張型心肌病8例，冠心病17例。按美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，入院時(shí)心功能Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)18例。隨機(jī)將以上患者分為兩組，治療組27例按時(shí)服用比索洛爾(商品名博蘇，北京四環(huán)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào):0803032)，每天1.25 mg，對(duì)照組26例服用同等劑量的安慰劑。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 兩組用藥前和用藥12周后分別檢測(cè):(1)心功能:心率，心臟結(jié)構(gòu)［左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心室舒張末徑(LVEDd)、左心室收縮末徑(LAESd)］，左心室功能［左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)］和6 min行走距離;(2)采集患者晨起空腹時(shí)靜脈血10 mL，加入抗凝劑和抑肽酶，立即或4 h內(nèi)用ELISA法測(cè)定血漿中腦鈉肽(BNP)、內(nèi)皮素(ET)和心鈉素(ANP)的水平(試劑盒均由北京科美東雅生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為:1204019，1309007，1302013)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的步驟操作;腎上腺素(NE)的血漿濃度用高效液相色譜檢測(cè);β-內(nèi)啡肽的濃度采用放射免疫法檢測(cè)(試劑盒由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供，批號(hào)為1009211)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用GraphPad Prism 5.0軟件分析各指標(biāo)之間的差異和相關(guān)性。采用t檢驗(yàn)比較各組治療前后差異的顯著性，結(jié)果以(±s)表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

比較充血性心衰患者和對(duì)照組用藥前后心率、LAD、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距離，見(jiàn)表1。通過(guò)t檢驗(yàn)比較各項(xiàng)指標(biāo)的變化差異，發(fā)現(xiàn)比索洛爾治療后，心率、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距離較治療前均有顯著改善(P＜0.05)，LAD的變化沒(méi)有顯著性差異。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)的比較

同時(shí)我們也檢測(cè)了心衰患者和對(duì)照組的血漿中神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化，如表2所示。心衰患者的神經(jīng)內(nèi)分泌因子表現(xiàn)為過(guò)度激活，血漿水平較正常對(duì)照組明顯偏高。使用比索洛爾治療后，ANP、BNP、ET和β-內(nèi)啡肽的血漿水平顯著下降，逐漸趨于正常(P＜0.05)。選取變化差異最明顯的心率作為心功能的代表，采用Pearson相關(guān)分析受試者心功能和神經(jīng)內(nèi)分泌因子變化的相關(guān)性，見(jiàn)表3，可見(jiàn)心率的變化和ANP、BNP、ET、β-內(nèi)啡肽的血漿水平的變化呈正相關(guān)，即心臟功能的改善伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌因子的水平下調(diào);比索洛爾對(duì)健康對(duì)照組的神經(jīng)內(nèi)分泌因子也有調(diào)節(jié)作用。

表2 治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子的變化比較

3 討論

充血性心力衰竭是各種心臟疾病的最終過(guò)程，常見(jiàn)的高血壓、冠心病、心肌病均可走向心衰，且具有很高的致殘致死率。隨著各方面研究的不斷深入，心衰的機(jī)制得到解釋。開(kāi)始人們認(rèn)為心力衰竭的主要原因是心室重構(gòu)，包括心肌重量的增加、心腔容量增大、心室性狀改變和間質(zhì)纖維化［7］。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，病理性的神經(jīng)激素可以引發(fā)心衰的癥狀，糾正異常的神經(jīng)激素水平，改善患者的預(yù)后，所以這些證據(jù)證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)分泌因子的過(guò)度激活也是心衰的原因之一［8］。

表3 心率和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的相關(guān)分析

腦鈉肽(BNP)是一種由17個(gè)氨基酸組成的多肽，主要合成部位為心肌細(xì)胞，有較強(qiáng)的舒張血管的作用，其分泌量增加意味著心肌缺血、受損、壞死或心室負(fù)荷過(guò)重。大量數(shù)據(jù)證明，血漿BNP水平與充血性心力衰竭患者的心功能病程密切相關(guān)，可以作為心衰患者心功能評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)之一［9－10］。

內(nèi)皮素(ET)是目前已知的促進(jìn)血管收縮的最強(qiáng)的活性物質(zhì)之一，在生理狀態(tài)下血漿濃度很低;當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損、組織缺血缺氧的情況下，大量的ET合成并入血，參與疾病的進(jìn)程。心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞缺血缺氧，多種調(diào)節(jié)系統(tǒng)刺激ET的合成和釋放入血［4］，因此，ET也可以作為心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

心鈉素(ANP)是一種心臟內(nèi)分泌激素，有擴(kuò)張血管、抑制腎素分泌等作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，心力衰竭時(shí)ANP的升高是對(duì)ET升高的一種拮抗，是ET的內(nèi)源性生物效應(yīng)拮抗劑［3，11］。所以，ANP也是評(píng)價(jià)心功能的一個(gè)重要指標(biāo)。

β-內(nèi)啡肽為內(nèi)源性阿片肽，是強(qiáng)烈的阿片受體激動(dòng)劑，在鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)呼吸、循環(huán)、消化和下丘腦—垂體—靶腺功能方面起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在心臟各血管中也有β-內(nèi)啡肽及受體分布，心肌細(xì)胞也可合成分泌β-內(nèi)啡肽，并且參與了心血管功能的調(diào)節(jié)。通過(guò)與其在心血管系統(tǒng)中的受體結(jié)合而起作用，激動(dòng)心臟κ受體不僅對(duì)正常狀態(tài)下的心肌有負(fù)性肌力作用，而且對(duì)激動(dòng) β-腎上腺受體的正性肌力有拮抗作用［12］。所以β-內(nèi)啡肽作為臨床心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)已得到公認(rèn)。

在我們的研究中，血漿中BNP、ANP、ET和β－內(nèi)啡肽的血漿水平作為心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)比較比索洛爾對(duì)充血性心力衰竭的治療效果，結(jié)果顯示比索洛爾可降低以上因子的血漿水平，改善患者心功能。

在心力衰竭發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期處于興奮狀態(tài)，繼而導(dǎo)致兒茶酚胺的血液濃度的升高和腎素—血管緊張素—醛固醇系統(tǒng)(RAAS)持續(xù)活化，從而又引起血漿NE和腎上腺素濃度異常增高，局部和整體的腎素、血管緊張素以及醛固酮濃度增高，體內(nèi)許多生物活性因子和激素異?；罨＿@些變化使機(jī)體產(chǎn)生代償反應(yīng)，使心衰進(jìn)一步惡化，形成一種惡性循環(huán)［13］。血漿NE的升高是交感神經(jīng)激活的標(biāo)志，也是心力衰竭發(fā)生的標(biāo)志之一。

腎上腺素β受體阻滯劑是臨床上治療心力衰竭的常用藥物之一，該類(lèi)藥物的治療機(jī)制包括:通過(guò)上調(diào)心臟β1受體的密度，改善心肌的收縮功能，減少心肌的損傷;抑制神經(jīng)激素內(nèi)分泌的激活，降低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷;增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺血的癥狀;降低致死性心律失常的發(fā)病率，減少心源性猝死危險(xiǎn)性等［1］。包括卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾等在內(nèi)的多種β受體阻滯劑已經(jīng)成為臨床上治療心力衰竭等心腦血管疾病使用最多的藥物。

比索洛爾是一種高選擇性的β1受體阻滯劑，對(duì)心力衰竭有良好的治療效果，其機(jī)制主要認(rèn)為是對(duì)β1受體密度和心率的改善。目前越來(lái)越多的研究側(cè)重于其阻斷心力衰竭是RAAS的過(guò)度活化。

本研究顯示，我院的充血性心衰患者心功能下降，血漿中BNP、ANP、ET和NE的血漿水平明顯偏高;接受比索洛爾治療后，心功能得到明顯改善，檢測(cè)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子的血漿水平降低至接近正常水平，且變化趨勢(shì)與心功能的改善呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即心功能的改善伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌因子血漿濃度的下降。因此，所得結(jié)果和結(jié)論補(bǔ)充和完善了以比索洛爾為代表的β1受體阻滯劑治療充血性心力衰竭的機(jī)制，為大規(guī)模臨床研究和應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和治療思路。

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