李 麗吳 超蘇 飛，2馬東來(lái)劉躍華左亞剛?

13例副腫瘤性天皰瘡的臨床特征分析

李 麗1吳 超1蘇 飛1，2馬東來(lái)1劉躍華1左亞剛1?

目的: 明確副腫瘤性天皰瘡的臨床特點(diǎn)。方法: 回顧性分析2004年1月至2013年4月間北京協(xié)和醫(yī)院收治的13例副腫瘤性天皰瘡患者的臨床資料。結(jié)果: 13例患者中12例合并腫瘤，其中Castleman病7例，濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤2例，Castleman病合并濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤及指突狀樹(shù)突細(xì)胞肉瘤各1例，非霍奇金淋巴瘤(B細(xì)胞型)1例。患者均出現(xiàn)外生殖器黏膜潰瘍，11例以黏膜潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀，皮損呈多形性。皮損組織病理示:表皮內(nèi)水皰，基底層液化變性，角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。直接免疫熒光(DIF)及間接免疫熒光(IIF)表現(xiàn)為IgG、C3沿棘細(xì)胞間和基底膜帶沉積。結(jié)論: 副腫瘤性天皰瘡多以黏膜損害為首發(fā)表現(xiàn)，皮損表現(xiàn)呈多形性，病理及實(shí)驗(yàn)室檢查具有特征性，最常伴發(fā)的腫瘤是Castleman病，對(duì)于經(jīng)久不愈的黏膜糜爛患者應(yīng)注意篩查本病以早期診斷及治療。

副腫瘤性天皰瘡； 黏膜糜爛

副腫瘤性天皰瘡(Paraneoplastic Pemphigus，PNP)是一種嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，死亡率高。以疼痛的口腔炎和多形性皮疹為臨床表現(xiàn)，組織病理及免疫熒光具有特征性表現(xiàn)，與非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和Castleman病等腫瘤有明確相關(guān)性。1通過(guò)本研究，旨在提高對(duì)PNP的臨床、病理及免疫熒光改變的認(rèn)識(shí)，以期盡早明確診斷、盡早治療、改善預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2004年1月至2013年4月北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科共收治PNP患者13例，其中男5例，女8例，發(fā)病年齡11～59歲，平均31.6歲，病程1～12個(gè)月，外院曾誤診為白塞氏病、霉菌感染、扁平苔鮮、感染性口炎、天皰瘡、口腔潰瘍、重癥多形紅斑等。

1.2 臨床表現(xiàn) 13例患者中，11例以黏膜潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀(10例口腔潰瘍，1例外陰潰瘍)，其后1天～8個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)皮疹；2例以皮疹為首發(fā)癥狀，其后2～11個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)黏膜潰瘍。13例患者皮膚黏膜損害特點(diǎn)詳見(jiàn)表1，圖1～4。

1.3 皮膚病理及免疫熒光檢查 皮損組織病理示表皮內(nèi)水皰形成，基底層液化變性，表皮內(nèi)可見(jiàn)壞死角質(zhì)形成細(xì)胞，真皮淺層淋巴細(xì)胞帶狀浸潤(rùn)(圖5)。直接免疫熒光(DIF)12例患者為陽(yáng)性，示IgG、C3沿棘細(xì)胞間和基底膜帶沉積。間接免疫熒光(IIF)12例患者為陽(yáng)性，表現(xiàn)為IgG、C3沿棘細(xì)胞間和基底膜帶沉積，治療前的抗體滴度為1∶320～1∶5120(以猴食管為底物)及1∶320～1∶2560(以鼠膀胱為底物)，術(shù)后隨

訪0.5～8個(gè)月，IIF滴度下降為1∶40～1∶640(以猴食管為底物)及1∶40～1∶320(以鼠膀胱為底物)(圖6)。

1.4 其他輔助檢查 13例患者中11例檢測(cè)了ANA，其中9例陽(yáng)性，包括3例胞漿型、1例均質(zhì)型、5例抗Vimentin型，滴度為1∶80～1∶640。

表1 副腫瘤性天皰瘡患者臨床表現(xiàn)

圖1 ～3 患者雙眼球結(jié)膜充血，面部彌漫水腫性紅斑，雙唇糜爛結(jié)血痂，舌黏膜糜爛，表面濃厚黃白色分泌物，頂部頭皮彌漫性脫發(fā) 圖4 患者龜頭糜爛充血

圖5 表皮棘細(xì)胞間水腫，可見(jiàn)角化不良細(xì)胞?；讓由狭严缎纬?，局部基底細(xì)胞液化，真皮淺層淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×100) 圖6 以鼠膀胱為底物，間接免疫熒光陽(yáng)性

1.5 合并腫瘤情況 13例患者中12例合并腫瘤，其中Castleman病7例，濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤2例，Castleman病合并濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤及指突狀樹(shù)突細(xì)胞肉瘤各1例，非霍奇金淋巴瘤(B細(xì)胞型)1例。腫瘤的發(fā)病部位包括腹膜后腔、縱膈、腎上腺、盆腔。

1.6 治療及轉(zhuǎn)歸 1例非霍奇金淋巴瘤行化療術(shù)，8例行手術(shù)切除。6例手術(shù)患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療，其中1例術(shù)前行甲潑尼龍500mg/d沖擊治療，共4天，另外5例激素起始量相當(dāng)于潑尼松40～110mg/d。8例患者圍手術(shù)期靜脈注射丙種球蛋白治療，起始量20～40 g/d，共應(yīng)用3～13天。1例患者術(shù)前應(yīng)用免疫抑制劑羥氯喹聯(lián)合秋水仙堿治療。經(jīng)0～12年隨訪，13例患者中6例生存，3例死亡，4例失訪。3例死亡者，分別死于感染或呼吸衰竭。4例無(wú)閉塞性細(xì)支氣管炎(Bronchiolitis obliterans，BO)表現(xiàn)的患者，3例到目前生存(75%)，1例死亡。9例有BO表現(xiàn)的患者，3例生存(33%)，2例死亡，4例失訪。

2 討論

目前全球僅報(bào)道PNP 450例，發(fā)病原因不明，可能與以下幾個(gè)機(jī)制有關(guān):2在腫瘤中存在的少數(shù)B細(xì)胞同樣能產(chǎn)生抗體；腫瘤誘導(dǎo)針對(duì)上皮蛋白的自身免疫；腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生失調(diào)的細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)了自身免疫反應(yīng)；細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。此上解釋了苔蘚樣改變和單個(gè)細(xì)胞壞死的組織學(xué)和臨床表現(xiàn)。3

PNP最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是疼痛性、持續(xù)性口腔炎，通常也是最早出現(xiàn)的癥狀，且對(duì)治療極度抵抗、持續(xù)存在于整個(gè)病程中。苔蘚樣皮損包括浸潤(rùn)性紅斑或丘疹，是PNP后期或治療后的主要臨床表現(xiàn)。本文13例患者中，8例患者出現(xiàn)掌跖損害，表現(xiàn)為水皰及類似扁平苔鮮樣損害。10例患者指趾甲受累，表現(xiàn)為甲溝炎、甲脫落、甲周紅腫脫屑等。本研究中7例患者出現(xiàn)脫發(fā)。Dsg3是人和鼠毛囊橋粒的主要成分，左亞剛等經(jīng)間接免疫熒光證實(shí)，PNP患者血清能與正常人頭皮毛囊外毛根鞘結(jié)合，患者血清抗體可能與脫發(fā)的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。4另外，PNP是天皰瘡中唯一可累及非復(fù)層鱗狀上皮組織的一種類型，約30%～40%的病例可出現(xiàn)肺損傷，本文中9例患者伴隨呼吸道受累。早期的癥狀是逐漸進(jìn)展的呼吸困難，胸片無(wú)異常，肺功能檢查可出現(xiàn)大小氣道的氣流阻塞。大氣道內(nèi)鏡活檢發(fā)現(xiàn)呼吸道上皮存在棘層松解的情況。即使給予免疫抑制劑治療，大多數(shù)病例的肺功能都在進(jìn)行性惡化，可出現(xiàn)BO的影像學(xué)、組織學(xué)和功能性改變。

PNP最可靠的血清學(xué)標(biāo)志是針對(duì)plakin蛋白家族的多克隆IgG自身抗體，在大多數(shù)病例中，是橋粒芯蛋白1和3(Dsg1，3)。3最為特征性和一致性的plakin家族抗原是 envoplakin(EP)和 periplakin (PP)，分別為210和190 kDa。其次是desmoplakin I和II(DSP I，II)，分別是250和210 kDa，相對(duì)不常見(jiàn)的是BP 230、plectin和plakoglobin。5近來(lái)發(fā)現(xiàn)，患者血清所識(shí)別的170 kd抗原(p170)為α2巨球蛋白樣1蛋白(alpha－2－macroglobulin－like－1)，是一種蛋白酶抑制劑，在表皮、甲狀腺及睪丸中有表達(dá)，在食管、口腔、咽部和小腸內(nèi)亦存在高表達(dá)片段。本研究13例患者中9例患者ANA陽(yáng)性?；颊叩拈g接免疫熒光均為細(xì)胞間陽(yáng)性，未見(jiàn)核陽(yáng)性。考慮ANA陽(yáng)性可能的原因?yàn)?本研究中ANA檢測(cè)采用的是HEp2細(xì)胞。HEp2細(xì)胞來(lái)源于喉上皮癌，可表達(dá)波形蛋白等蛋白質(zhì)。PNP患者血清中有可能存在抗HEp2細(xì)胞蛋白成分，從而導(dǎo)致ANA呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。另外，抗核抗體種類繁多，包括抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗非組蛋白抗體及其他抗體等。PNP患者血清中存在多種抗體，其性質(zhì)尚不明確。間接免疫熒光底物是鼠膀胱上皮，其細(xì)胞核成分與人不同，人血清中抗核抗體與人體細(xì)胞核結(jié)合，但與鼠上皮細(xì)胞核不結(jié)合，故間接免疫熒光未見(jiàn)細(xì)胞核著色。

PNP的預(yù)后取決于潛在腫瘤的特點(diǎn)。盡管由腫瘤引發(fā)，但僅僅消滅腫瘤或通過(guò)化療降低腫瘤負(fù)荷并不一定終止疾病的進(jìn)展，若患者患良性或局限性腫瘤，預(yù)后會(huì)擁有更多希望。例如有包膜的Castleman腫瘤或良性胸腺瘤切除后，PNP可明顯改善或完全緩解。PNP的死因包括膿毒敗血癥、胃腸道出血、呼吸衰竭等，其中呼吸衰竭被認(rèn)為是一種普遍的終點(diǎn)事件，伴BO的氣短癥狀的逐步加重是大多數(shù)病例的最終過(guò)程。本研究中有BO表現(xiàn)的患者，生存率明顯低于沒(méi)有BO的患者。

1Yong AA，Tey HL.Paraneoplastic pemphigus.Australas JDermatol，2012，54(4):241－250.

2 Anhalt GJ.Paraneoplastic pemphigus.J Investig Dermatol Symp Proc，2004，9(1):29－33.

3 Zhu X，Zhang B.Paraneoplastic pemphigus.JDermatol，2007，34(8):503－511.

4左亞剛，王寶璽，馬東來(lái)，等.副腫瘤性天皰瘡患者的脫發(fā)機(jī)制.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，27(3):354－356.

5 Tilakaratne W，Dissanayake M.Paraneoplastic pemphigus:a case reportand review of literature.OralDis，2005，11(5):326－329.

(收稿:2014－11－27 修回:2015－01－23)

Clinical characteristics of patientswith paraneoplastic pemphigus

LILi，WU Chao，SU Fei，et al.Department ofDermatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100730

Objective:To determine the clinical features of paraneoplastic pemphigus(PNP).M ethods: The data of 13 PNP patients in Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to April 2013 were analyzed retrospectively.Results:Of the 13 patients，12 caseswere accompanied with cancer，including Castleman disease in 7 cases，follicular dendritic cell sarcoma in 2，Castleman disease and follicular dendritic cell sarcoma in 1 and interdigitating dentrtic cell sarcoma in 1.All the patients had erosion in genital mucosa，which was seen as the first symptom in 11 cases.Biopsy showed blister in epidermis，liquefactive degeneration of basal cells and keratinocyte necrosis.DIF and IIF demonstrated deposition of IgG and C3 throughout the basementmembrane zone.Conclusion:The first symptom of PNP ismucosa erosion and the skin lesions are polymorphous.Themostcommon cancer in PNP is Castleman disease.The patientswithmucosa erosion should be considered of PNP.

paraneoplastic pemphigus；mucosa erosion

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81371731)北京市自然科學(xué)基金(編號(hào):7132203)北京協(xié)和醫(yī)院中青年科研基金(編號(hào):2013－065)

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京，100730 2武漢市第一醫(yī)院皮膚科，武漢，430022?通信作者