商景榮

(湖北省武漢市新洲陽邏中心醫(yī)院普外科，湖北武漢 430415)

最近，胃癌的發(fā)病率盡管是呈下降趨勢，但是要能良好地控制進展期的胃癌仍然非常困難，50% ～90%左右的患者會在根治手術后出現局部復發(fā)的現象。故治療胃癌尚需尋求更加有效、積極的治療措施［1］。目前全反式維甲酸(ATRA)，包括其自身的衍生物被廣泛應用于誘導腫瘤分化的治療研究中，開啟了治療腫瘤的新旅程［2］。有報道認為ATRA對胃癌的治療有著一定的治療效果，同時在部分的腫瘤細胞株內其能對順鉑(DDP)的治療起到增強的作用。DDP或5-氟尿嘧啶(5-Fu)對胃癌進行腹腔灌注治療具有良好的臨床治療的效果［3］。本文旨在通過分別使用腹腔灌注化療和ATRA+腹腔灌注化療的方法治療進展期胃癌患者，探討兩者治療方式的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 分析2006年3月至2009年8月在我院接受治療的胃癌患者的臨床資料。所有患者均經病理組織學確診為胃癌，本研究共納入患者共計125例，其中觀察組患者64例，對照組患者61例。血脂和肝腎功能檢測指標以及外周血的常規(guī)檢查的指標都為正常值，參照美國東部腫瘤協(xié)會組(ECOG)的體力狀態(tài)的評分標準低于4分者。由同一團隊對所有患者施行手術。

1.2 研究方法 隨機將患者分成腹腔灌注化療組(對照組)和ATRA+腹腔灌注化療組(觀察組)。

對照組:采用單純腹腔灌注化療，具體為:在手術關腹前將化療泵置入體內。每次實施腹腔化療時，首先將42～43℃、1～2 L的0.9% 氯化鈉溶液和10 mL 2%的利多卡因、10 mg的地塞米松快速注入腹腔中，參照患者自身的耐受狀況來確定注入速度和量;接著，再將化療藥物DDP和5-Fu注入腹腔中。其中5-Fu購自海南長安國際制藥有限公司，連續(xù)用藥3 d，每天1次，每次600 mg·m-2，3次為1周期;DDP購自昆明貴研藥業(yè)有限公司，每次40 mg·m-2，1次為1周期。為了達到腹腔和藥物能夠充分接觸的目的，需提醒患者定時體位進行變換。術后1月開始化療，3周為1周期，共6周期。

觀察組:采用腹腔灌注化療聯合ATRA治療，具體為:(1)腹腔灌注化療同觀察組;(2)ATRA的給藥方式為:術后兩周時給患者每次口服10 mg的ATRA，每天3次，共口服半年。其中ATRA購自山東良福制藥有限公司。

隨訪:術后第1年，門診復診每月1次。術后第2年，門診復診每隔2個月1次。術后2年后，復診半年1次。對于無法按時復診的患者，通過社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生的服務人員、地方的行政管理員、當地的派出所以及家屬或患者進行電話隨訪，對患者的生存狀況或是死亡的時間進行全面了解。隨訪截止于2014年9月30號。隨訪所有的入選患者，隨訪時間平均60.3月。

1.3 統(tǒng)計學方法 研究觀測資料的比較采用SPSS19.0軟件。計量數據的表示形式為均數±標準差(±s)，組間比較為成組t檢驗;計數資料以例或率描述，組間比較為卡方檢驗;此外，對隨訪資料行生存分析及Log-Rank檢驗。P＜0.05表示具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入患者共計125例，其中觀察組患者64例，對照組患者61例。表1結果提示兩組患者的一般資料比較并無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組患者的生存曲線比較 觀察組和對照組患者的生存曲線比較見圖1，結果提示觀察組患者的5年生存率高于對照組(46.9%，30/62 vs 24.6%，15/61;Log-rank χ2=4.431，P=0.036)。

2.3 觀察組患者的5年生存率與病理特征的相關性 表3結果提示觀察組患者的5年生存率與腫瘤的組織分化程度、腫瘤分期以及淋巴結轉移情況有著明顯的相關性(P＜0.05)。

表3 觀察組患者的5年生存狀況與病理特征的相關性

3 討論

胃癌屬于常見的一種惡性腫瘤，對人類的身體健康構成了嚴重的威脅［4］。雖然胃癌手術技術不斷進步，但胃癌術后復發(fā)是導致失敗的一個重要因素［5］。腹腔癌中的細胞殘留是致使腹膜以及局部復發(fā)的重要因素，原因可能是:癌栓隨著術中淋巴管、離斷的血管轉移至腹腔;手術期間，對隔離未能妥善處理，伴隨胃腸液，落入胃腔中的癌細胞通過殘端進入腹腔中;進展期胃癌患者，雖然可以實施根治性手術的治療，但是腹膜以及淋巴結的微轉移情況可能在術前就已經出現，致使手術切除無法徹底［6］。

相對于全身靜脈化療，腹腔化療能夠保持腹腔內的病灶處于高濃度藥物中，使得作用時間更長，殺傷性能更高［7］;腹腔內藥物經過門脈系統(tǒng)、肝臟首過效應，藥物的毒性、不良反應明顯減少，機體耐受性更佳;并且肝臟、門脈內高濃度的藥物使得胃癌轉移至肝臟的可能性大大減小，預防了癌灶的轉移［8］。因此，腹腔化療理論上對腹腔殘留癌細胞的殺滅可能性更大。目前部分學者認為手術和腹腔化療聯合是對進展期胃癌治療的一種極為有效的方式［9］。

很多化療藥物的細胞毒性無特異性，腫瘤對其也并不敏感。研究表明惡性腫瘤細胞的正常成熟和分化過程出現障礙［10］，因此，誘導腫瘤細胞凋亡、分化使其想正常細胞方向轉化，從而達到了抑制腫瘤的生長，使腫瘤和機體共存，進而降低化療不良反應，提高患者耐受性內，明顯降低腫瘤復發(fā)，最終提高患者生存率［11］。ATRA是臨床上被廣泛應用的一種分化誘導劑，對于急性早幼粒細胞白血病(APL)的治療，ATRA誘導分化的治療方式已經成為了首選方案，在治療胃癌等的實體瘤方面，ATRA已經獲得了顯著的療效［12］。

本實驗中，采用了多種治療方案對進展期胃癌術后的患者進行治療，通過分析治療方案對患者的生存時間所構成的影響發(fā)現，采用ATRA治療的胃癌患者明顯比未采用ATRA治療的患者的生存期長，無論是中位生存期，還是5年的生存率，前者均更優(yōu)秀。ATRA聯合腹腔化療能顯著改善患者的生存率［13］。本研究還探討了影響患者化療預后的因素，結果發(fā)現腫瘤的組織分化程度、分期以及淋巴結轉移情況能夠顯著影響患者的預后。我們分析認為，聯合用藥所取得的臨床療效可能原因為:細胞毒性藥物對腫瘤細胞的殺傷作用服從一級動力學的原理，即只能按一定比例而不能全部殺死惡性腫瘤細胞。所以單一藥物在治療劑量范圍內很難殺滅全部腫瘤細胞，而增加藥物劑量無疑會導致毒副反應增加。因而聯合使用腫瘤毒性機理不同的藥物可以更為徹底消滅殘余腫瘤。

截至目前醫(yī)療水平，還沒有一種化療藥物能夠根治腫瘤，但當體內的腫瘤負荷低于106個時，聯合治療有可能能夠消滅殘余癌細胞［14］。綜上，聯合細胞毒性藥物聯合誘導分化藥物進行腹腔化療有望成為一種治療胃癌的新模式，對進展期胃癌的療效或許能起到改善的作用。

［1］Lee JH，Son SY，Lee CM，et al.Factors predicting peritoneal recurrence in advanced gastric cancer:implication for adjuvant intraperitoneal chemotherapy［J］.Gastric Cancer，2014，17(3):529-536.

［2］Votanopoulos KI，Newman NA，Russell G，et al.Outcomes of cytoreductive surgery(CRS)with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)in patients olderthan 70 years;survival benefit at considerable morbidity and mortality［J］.Ann Surg Oncol，2013，20(11):3497-3503.

［3］Sun J，Song Y，Wang Z，et al.Benefits of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with serosal invasion in gastric cancer:a meta-analysis of the randomized controlled trials［J］.BMC Cancer，2012，12:526.

［4］張 弦，張 陽.胃癌輔助化療的選擇和應用［J］.醫(yī)學與哲學，2011，32(20):18-19，43.

［5］Roviello F，Caruso S，Neri A，et al.Treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy:overview and rationale［J］.Eur JSurg Oncol，2013，39(12):1309-1316.

［6］Mi DH，Li Z，Yang KH，et al.Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(IHIC)for gastric cancer:a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Int JHyperthermia，2013，29(2):156-167.

［7］Kim KW，Chow O，Parikh K，et al.Peritoneal carcinomatosis in patients with gastriccancer，and the role for surgical resection，cytoreductive surgery，and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy［J］.Am JSurg，2014，207(1):78-83.

［8］張 斌，姬社青，陳小兵，等.進展期胃癌新輔助化療療效及對手術風險影響［J］.中華實用診斷與治療雜志，2011，25(2):162-164.

［9］Benizri EI，Bereder JM，Rahili A，et al.Ascites and malnutrition are predictive factors for incomplete cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis from gastric cancer［J］.Am J Surg，2013，205(6):668-673.

［10］Lampl B，Leebmann H，Mayr M，et al.Rare diaphragmatic complications following cytoreductive surgery and HIPEC:report of two cases［J］.Surg Today，2014，44(2):383-386.

［11］Kitayama J，Emoto S，Yamaguchi H，et al.Flow cytometric quantification of intraperitoneal free tumor cells(FTC)in patients with peritoneal metastasis［J］.Cytometry B Clin Cytom，2014，86(1):56-62.

［12］Huang JY，Xu YY，Sun Z，et al.Comparison different methods of intraoperative and intraperitoneal chemotherapy for patients with gastric cancer:a meta-analysis［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(9):4379-4385.

［13］李 征，楊克虎，米登海，等.進展期胃癌術后腹腔熱灌注化療有效性和安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2011，11(12):1402-1408.

［14］Imano M，Okuno K.Treatment strategies for gastric cancer patients with peritoneal metastasis［J］.Surg Today，2014，44(3):399-404.